David M. Euhus, MD
遺伝性乳癌・卵巣癌症候群の多遺伝子パネル検査が実用化されてから長年、BRCA1とBRCA2が最もよく特定される病理変異であることに変わりはありませんでした。 最近の研究では，最近乳癌と診断された女性において，BRCA1やBRCA2以外の遺伝子における変異が，現在では同定された病原性変異の56％から71％を占めていることが判明している。 これらの変異の大部分は、PALB2、CHEK2、またはATMに生じるものである。 これらの変異を持つ患者に助言する臨床医は、リスクを低減する乳房切除術、乳房温存後の放射線療法の安全性、他の種類の癌のリスク、全身療法に関する決定で変異を考慮すべきかどうかについての質問に答える準備をしなければならない
遺伝子検査陽性に直面したときの最初の仕事は、癌リスクを定量することである。 一般に、対側乳癌リスクは、与えられた突然変異と関連した乳癌リスクと並行する。
40歳の未罹患女性の生涯乳癌リスクの点推定値は、PALB2が約40％、ATMが35％、CHEK2が22％である（表）。 しかし，浸透度は変異型や家族歴により大きく異なる。 フレームシフトナンセンス変異（通常、3の倍数ではないいくつかのヌクレオチドの挿入または欠失、しばしば早期停止コドンをもたらす）は、一般にミスセンス変異（アミノ酸配列を変更してもしなくてもよいヌクレオチド置換）よりもリスクが高いとされている
PALB2については、乳がんリスクは20％から90％の範囲である。 PALB2はBRCA2と同様に高リスク遺伝子として認識されつつある。 ATMについては，ホモ接合状態で失調性-血管拡張症を引き起こす可能性のある変異体（ほとんどがナンセンス変異）だけが，ヘテロ接合状態で乳癌リスクを増加させるという証拠がある。 ATMの乳癌リスクの推定値は、変異型の種類によって、18％から60％の範囲にある。 CHEK2は中等度のリスク遺伝子と思われ、乳癌リスクは特定の変異型と家族歴により15％から44％である。 第一度および第二度近親者に乳癌の家族歴がある女性では、リスクは40％を超える可能性がある。 PALB2、ATM、CHEK2にナンセンス変異があり、強い家族歴がある女性の対側乳癌リスクは、両側乳房切除術について議論することを正当化するレベルである。 PALB2、ATM、またはCHEK2の変異を有するほぼすべての女性は、乳房磁気共鳴画像法（MRI）について議論することを保証するリスクレベルに到達する。
PALB2-、CHEK2-、ATM関連乳癌は通常エストロゲン受容体陽性であり、散発性乳癌と同じ範囲の外科的選択肢に従順である。 ATM遺伝子の2つの変異コピーに起因する失調性-白血病患者は放射線に対して過敏であり、1つの変異コピーを持つ乳癌患者も同様に過敏である可能性が懸念されている。 ある研究では、乳房温存と全乳房照射を受けたATMヘテロ接合体は、照射を受けなかった女性と比較して対側乳がんリスクがわずかに上昇した（オッズ比、2.8）ことが明らかになった。 この効果は放射線の側方散乱によるものと考えられている。 ATMヘテロ接合型変異体に関連した急性および遅発性放射線毒性について調べたものもある。 これらの研究は説得力がない。 現時点では、ガイドラインはATMヘテロ接合体における乳房温存と放射線療法の使用に対して注意を促していない
CMPACT OF PATHOGENIC VARIANTS OF PALB2, CHEK2, OR ATM10
a 生涯リスクに対する人気の点推定（観察された範囲）。
bMost consistently observed
GENES ACTIVE IN THE BRCA-ASSICIATED DNA REPAIR PATHWAY10
乳癌に加えて、PALB2、CHEK2、ATMは他の癌のリスクを増加する証拠が幾つか存在する。 PALB2については、膵臓がんと男性乳がんが最も顕著である。 CHEK2については、大腸がんと腎臓がんである。 ATMの場合は、卵巣がん、腎臓がん、膵臓がん、肺がんです。統計的に有意なリスク上昇と臨床的に有意なリスク上昇は異なることを認識することが重要です。 ある癌の生涯リスクが5％を超えたら、余分なスクリーニング検査をするよう提唱する人もいます。 これは間違ったアドバイスです。 がん検診を成功させるには、過剰な偽陽性を避けるために、検診対象集団における潜伏疾患の発生率に調整された感度と特異度を持つ検査が必要である。 さらに、早期に発見された場合、何らかの忍容性の高い介入によって対象疾患の進行が妨げられることが証明されなければならない。 すべての医療検査は、患者を何らかの有害なリスクにさらす。 スクリーニングを推奨できるのは、有益性が有害性を上回ることが明らかな場合のみである。
Pathway Suggests Therapeutic Implications
例えば，マンモグラフィは低強度の害（例えば，コールバック，生検，過剰診断）を高頻度で伴うが，50歳以上の女性の乳がん死亡率を減らすことが説得力をもって示されている。 逆に、スクリーニングの膵MRIやスクリーニングの内視鏡超音波検査は、膵臓生検や不必要な膵頭十二指腸切除という形で高強度の害と関連する可能性がある。 疾患発生率が十分でない集団でスクリーニングを実施した場合、あるいはその後の介入で疾患の進行を確実に阻止できない場合、有害性は有益性を大きく上回ることになる。 検査が多ければ良いというものでもない。 PALB2、CHEK2、ATMの変異体保有者には、乳房MRIを除いて、特別ながん検診は勧められない。PALB2、CHEK2、ATMはすべてBRCA1によって組織されたDNA修復経路の一部である（図）。 BRCA1およびBRCA2関連乳がんは、DNA二本鎖切断修復が欠損しており、プラチナ製剤を用いた化学療法やPARP阻害剤に感受性が高いことが以前から知られている。 現在、このDNA修復の欠損を利用した臨床試験がいくつか進行中である。 BRCA1およびBRCA2キャリアでの成功に基づき、これらの試験のいくつかはPALB2、CHEK2、およびATM変異キャリアも評価している。
BRCA1またはBRCA2関連腫瘍で認められた欠損と同様のDNA修復欠損を有する腫瘍は、「BRCAness」を発現すると言われており、これはプラチナ製剤およびPARP阻害剤に対する反応性を予測すると考えられている。 最近、BRCA1およびBRCA2関連乳癌は、”Signature 3 “と呼ばれる独特の塩基置換変異のパターンを有することが認識されている。 PALB2関連乳癌はSignature 3陽性であるが、CHEK2関連乳癌やATM関連乳癌はSignature 3陽性ではない。 このことから、CHECK2やATM変異ではなく、PALB2変異が白金系化学療法に対する特別な感受性を予測する可能性が高い。
PARP阻害剤はDNA一本鎖切断修復を妨害する。 一本鎖切断修復も標的とする新しいクラスの薬剤は、ATR-チェックポイントキナーゼ1阻害剤とCHK1阻害剤の2つである。 ATMやCHEK2変異がこれらの薬剤への反応性を予測できるかどうかはまだ分かっていない。
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