重症成人におけるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌のコロニー形成を予防するためのティーツリーオイル（5％）ボディーソープ対標準ケア（ジョンソンのベビーソフトウォッシュ）。 a randomized controlled trial

Abstract

5% Tea Tree Oil (TTO) body wash (Novabac 5% Skin Wash) の毎日の使用が、標準ケアと比較してメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) の定着率が低いかどうかを判断すること。

2007年10月から2009年7月にかけて、北アイルランドの2つの集中治療室（ICU；内科、外科、外傷の混合）を研究舞台としました。 試験参加者は、JBSまたはTTOボディソープに無作為に割り付けられた391名の患者であった。

合計445例が試験に無作為に組み入れられた。 無作為化後，54名の患者が取り下げられた。試験開始時のMRSAスクリーニングが陽性であったため30名，同意が得られなかったため11名，不適切な無作為化が11名，有害事象が2名であった。 また，39例（10%）で新たにMRSAが検出された（JBS：22例，11.2%，TTOボディーソープ：17例，8.7%）。 菌が付着した割合の差は有意ではなかった（2.5％，95％CI – 8.95～3.94，P = 0.50）。 臓器不全評価スコアの平均最大増加率は有意ではなかった（JBS 1.44, SD 1.92; TTO body wash 1.28, SD 1.79; P = 0.85）．また，MRSA菌血症を発症した患者はなかった．

JBSと比較して、TTOボディウォッシュはMRSAのコロニー形成を減らす有効な手段として推奨できない

はじめに

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）のコロニー化は重症成人における死亡と独立して関連している1。 集中治療室（ICU）では、MRSAが定着した患者の最大60％がその後MRSA感染症を発症します2。さらに、MRSAの高い定着率から生じる定着圧は、ICU環境におけるMRSAの獲得と関連しています3。したがって、MRSA定着率を下げる対策は、臨床結果を改善することにつながるはずです

ティートゥリー油（TTO）は幅広い殺菌活性スペクトルの自然発生化学物質です4、5。 TTOを含む製剤を用いた少数の臨床試験により、皮膚にMRSAが定着している患者において、局所製剤がMRSAを根絶することが立証されています。 最大の試験では、224人の患者が登録され、標準治療（ムピロシン経鼻剤とクロルヘキシジンボディウォッシュ）またはTTO（10％TTO経鼻クリームと5％TTOボディウォッシュ）のいずれかを受けた。7 全体として、TTOは、除菌成功においてムピロシン経鼻剤やクロルヘキシジンボディウォッシュと同等の効果があった。ムピロシンはTTOクリームより経鼻キャリーの除去に有効で、TTOボディウォッシュは皮膚サイトの除去にクロルヘキシジンより有効であった。 本研究では、TTO製剤の忍容性が高いという安全性に関するデータも得られた。

MRSAの撲滅におけるTTOの有効性を支持する実験および臨床エビデンスにもかかわらず、MRSAのコロニー形成を予防する役割を評価した発表データはない。 TTOは有効性が証明されており，毒性も低く，標準治療の一部ではないため，予防的に使用することで現在のMRSA治療が耐性の脅威にさらされることはないため，これは論理的に調査すべき戦略である。 本研究の目的は，重症成人における5％TTOボディーソープのMRSAコロニー形成予防効果を検討することであった。 研究仮説は、ジョンソンベビーソフトウォッシュ（JBS）と比較して、5％TTOボディーウォッシュ（ノババック5％スキンウォッシュ）を毎日使用することにより、MRSAのコロニー形成が減少するというものであった

患者および方法

我々は、北アイルランドのICU2施設で2007年10月から2009年7月の間に第2/3の前向きオープンラベル、無作為対照試験を実施した。 試験登録は ISRCTN65190967。 ICUは閉鎖型（集中治療のコンサルタントが管理）で、内科、外科、外傷の患者が混在し、機械的人工呼吸を行う患者の看護師と患者の比率は1：1であった。 18歳未満、妊娠中、入院時にMRSAが検出された患者、48時間以上ICUにとどまる見込みのない患者、TTOに対する感受性が検出された患者、同意拒否、再入院患者、他の治験薬試験に登録された患者（または過去30日以内）を除くすべての患者が対象であった。

Interventions

患者を標準ケア、ボディウォッシュ製剤（JBS）または独自の5% TTO強化ボディウォッシュ製剤（Novabac 5% Skin Wash）にランダムに割り付けた。 Novabac 5% Skin Washは有効成分Melaleuca alternifolia oil（50mg/g）を含有する透明なローションである。 患者の衛生管理のため、標準化された入浴プロトコルに従った。 ボディーウォッシュの量は、患者の衛生上の必要性に応じて決められましたが、各患者は毎日少なくとも1回、割り当てられた洗浄剤でベッドを完全に浴び、使用したボディーウォッシュボトルの数は記録されました。 同意が撤回されない限り、患者は試験のエンドポイントであるICU感染性MRSAの検出、ICU退院、死亡に達するまで試験を継続した。 2812>

募集、無作為化、同意

Northern Ireland Clinical Research Support Centreは本試験の臨床試験部門のサポートを提供した。 TTOボディーソープとJBSに1：1の割合で無作為に割り付けられました。 治験担当看護師は、割り当てられたラベル付きのボディソープをベッドサイドの看護師に渡し、その看護師はその患者にこのボディソープのみを使用するよう指示された。 ICUに入室した患者はMRSAに感染する危険性があるが、重症であるためインフォームド・コンセントを与えることも与えることを拒否することもできない。 そのため、介入は低リスクであり、患者の募集が遅れるとかなりの割合の患者が除外されることになるため、入院時に患者を無作為化し、できるだけ早く法的代理人からレトロスペクティブなインフォームドコンセントを取得することとした。 さらに、患者が能力を取り戻した時点ですぐに同意を得た。 この方法は、以前にも重症患者を対象とした試験で採用されています。9-11 患者は、入院時の MRSA スクリーニング検査が陽性であった場合、患者に有害事象が発生した場合、法的代理人または患者が後ろ向きの同意を拒否したか、試験からの脱落を要求した場合に、試験から脱落させました。 研究プロトコルは、Office for Research Ethics Committee Northern Ireland（07/NIR03/71）およびMedicines for Health Regulatory Authority（2007-002853-21）により承認された12。試験は、独立データモニタリング委員会によって安全性が監視された。 データは電子症例報告書を用いて収集された。 入院時（最初の洗浄前）および退院時（または死亡時）に、主要アウトカムを測定するために鼻と鼠径部からMRSAスクリーニング検体を採取した。 MRSA獲得に関する追加情報（例：すべての微生物学的サンプルのルーチンサーベイランス）も記録された。 ベースライン評価には、人口統計情報（年齢、性別、入院元、入院診断、合併症）、入院時の急性生理・慢性健康評価（APACHE）IIスコア、逐次臓器不全評価（SOFA）スコア、MRSAスクリーニング結果を含む。 日々の評価には以下のものが含まれる。 SOFAおよびTISS（Therapeutic Intervention Scoring System）スコア、患者の個室配置、隣接するMRSA保菌患者の有無、侵襲器具数、侵襲器具交換（挿入または除去）数、保菌・感染データ、有害事象、洗浄内容、ボディソープの使用本数などである。 退院時の評価項目は、退院時のMRSAスクリーニング結果、人工呼吸期間、ICU滞在期間、ICU死亡率である。 2812>

主要アウトカムは、ICUでの入院期間中の新規MRSA保菌で、鼻と鼠径部のスクリーニング綿棒、または通常の臨床ケアの過程で検査室で処理された臨床検体から、従来の培養法でMRSAが検出された場合と定義した。 副次的アウトカムには、MRSA菌血症の発生率と、ベースライン評価を基準としたSOFAスコアの最大上昇率を含む。

データ解析

MRSA菌血症発生率は13%（フィージビリティスタディのデータ）、2群間で菌血症の40%減少を検出できるサンプルサイズを算出した。 αレベルの有意差を0.05（両側），検出力を80％とし，2年間で1080人（各群540人）の患者が必要であった。 統計解析は、あらかじめ定められた統計解析計画に従って行われた。 解析は有意水準0.05の両側で行われた。 ベースラインデータの記述には記述統計（平均値、中央値、標準偏差、パーセンテージ）を用い、二項変数にはχ2検定、連続変数にはStudent t-testを用いて群間比較を行った。 TTO群とJBS群間のMRSAコロニー形成の差は，Fisherの正確検定と95％CIを用いてパーセント差を算出した。 連続変数の平均値は二元表で比較した。因子は治療とMRSA保菌であった。 MRSA保菌の予測因子としてロジスティック回帰を用いた。 MRSAの最も強い独立した予測因子を含む後ろ向きステップワイズ回帰分析が使用された。 各予測因子の寄与度は有意性を見て算出し、統計的に有意な寄与をしない変数はモデルから除外した。 すべての統計解析はSTATA intercooled version 10を使用して行われた。

Results

計画したサンプルサイズは1080人であった。 試験期間中、コロニー形成率は13%から7%に減少した。 この変化を考慮した検出力の計算では、MRSAのコロニー形成率の40%減少を検出するためには、非常に大きなサンプル（2024人）が必要であることが示された。 本試験の平均的な募集速度（19人/月）に基づくと、目標募集を達成できるのは2016年8月となります。 2812>

試験デザインと患者募集人数を図1に示す。 患者データは、第1施設では2007年10月から2009年7月まで、第2施設では2009年3月から2009年7月まで収集されました。 合計1196名の患者について適格性審査が行われ，445名が試験への組み入れに適格であり，無作為に割り付けられた。 無作為化後、入院時のMRSAスクリーニングが陽性であったため30名の患者が取り下げられ、9名の法定代理人が同意を辞退し、11名の患者が不適切に無作為化された。 試験期間中、TTO群の2名が有害事象（発疹、その後ボディソープとは無関係と判断）のため、また2名が同意を拒否したため、取り下げられた。 intention-to-treat解析を行う予定であったが、有害事象のために中止された2名の患者は、解析の実施前に失われてしまった。 JBS群196例（50.13％）、TTO群195例（49.87％）、合計391例が解析対象となった。 両群のベースライン特性は、性別を除いてほぼ同じであり、JBS群では男性患者の割合が有意に多かった（P = 0.045）（表1）。 患者研究特性は、JBS群と比較して、TTO群では入院期間が有意に長く（平均差1.92日、P = 0.011）、換気期間が有意に長く（平均差1.62日、P = 0.023）、デバイス装着日数が有意に多い（平均差1.72日、P = 0.019）ことを除き同様であった。 また，TTO群では，MRSAを有する他の患者に隣接して看護された患者の割合が有意に高く（平均差7.7％，P＝0.031），ボディソープの使用量が日赤群より多かった（平均差62 mL，P＝0.003）（表2）．

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