血管新生加齢黄斑変性の患者さんは抗VEGF療法により一般に視力とQOLが著しく改善されることが分かっています。 短期的な結果は目を見張るものがあるが、これらの患者の長期的な管理に関するいくつかの重要な疑問が残っている。 それらは以下の通りである。
- どの薬剤が最適か？
- どのくらいの頻度で治療を行うべきか？
- これらの薬剤の長期投与は視力低下や障害を引き起こすか？
- これらの薬剤を長期投与するための新しいプラットフォームは登場するか？
- この記事では、重要な臨床試験の結果に基づいて、これらの質問にお答えします。
抗VEGF剤はすべて同じか？ どのくらいの頻度で治療すべきか？
2006年、画期的なANCHOR試験とMARINA試験により、ラニビズマブ（ルーセンティス、ロシュ／ジェネンテック）の毎月の投与による有効性と安全性が証明された。 その後、並行して行われたVIEW1およびVIEW2試験では、アフリベルセプト（Eylea、Regeneron Pharmaceuticals）が、毎月3回の初回ロード投与後、8週間ごとに投与することにより、2年後に視力が平均的に改善することが示されました3
その後の試験では、四半期、プロレナータ（PRN）、トリートアンドエクステンドなどより頻回の投与間隔でこれらの薬の効果を評価することができるようになっています。 PIER試験では、ラニビズマブを月3回ローディング投与した後、四半期ごとに投与する方法を検討し、観察より優れているものの、PIER患者は1年後にベースラインから2.3文字失われました4。
初期の例外の1つは、視力、臨床検査、光干渉断層撮影パラメータに基づいて、2年間で毎月の監視とPRN再投与で40人を評価したフェーズI/II試験のProntoでした5 。 3446>
HARBOR試験では，ranibizumabの月1回投与とPRN投与が比較された。 0.5mg月1回投与群では24ヶ月で9.1文字増加したのに対し，PRN群では7.9文字増加した。 この差は統計学的に有意ではなかったが，注射の回数（中央値）は21.4回から13.3回に減少した6
CATT, IVANは，ラニビズマブと適応外ベバシズマブ（アバスチン，Roche/Genentech）を毎月投与とPRN投与の比較で検討した類似試験であった。 2年後、PRN投与は両試験とも月1回投与に対して非劣性であった（CATTのPRNベバシズマブを除く）。ただし、月1回投与群の方が視力が向上する傾向が見られた7,8。
TREXでは、ranibizumabの月1回投与とtreat-and-extend（T&E）レジメンを比較しました9。 また、2年間の平均注射回数は25.5回 vs 18.6回でした。 また、月1回のコホートでは2文字以上視力が低下した患者はいなかったが、T&Eでは5人が3行以上視力が低下していた。
これらの研究では、短期的には月1回の投与で統計的に同様の結果が得られていますが、絶対的なデータではほぼ一致して抗VEGF薬の月1回の投与が優れています。
2年後はどうなるのか
これらの臨床試験の2年以降のデータは、臨床試験のデータほど解釈や適用が容易ではありませんが、これは主にこれらの延長試験が長期的な薬剤安全性を評価するものであったためです。 そのため、追跡調査や治療スケジュールはそれほど厳密ではありませんでした。
HORIZON は、MARINA、ANCHOR、FOCUS試験の患者さんのための延長試験でした。 これらの患者さんはプロトコールに従わず、3～6カ月ごとの評価訪問時に治験責任医師の判断で治療を受けました。 10 さらにデータを分析したところ、視力の向上と注射の回数との間に関連性があることが判明した。 平均して、患者はベースラインの視力と比較して3文字を失った。 11 視力低下が治療不足によるものか，黄斑萎縮の進行によるものかについては議論があったが，この差を明らかにするための検出力はなかった12
VIEW 1 extension studyは，より厳格に患者をモニターしたものであった。 VIEW 1の延長試験では、患者をより厳密にモニタリングし、固定間隔での投与（>q8-week）を行いましたが、事前に指定した基準を満たせば、より頻繁に治療を受けることができました。 13
長期的にはどうなるのか、投与回数は重要か
最も優れた長期データは観察研究によるものである。 SEVEN-UP試験は，ラニビズマブ試験の延長線上にある試験である。 訪問スケジュールや注射のプロトコルは事前に指定されていなかったが，このデータからいくつかの情報が得られた。 7年後、患者はベースラインから平均8.6文字を失った。 その後3年間注射をしなかった患者はベースラインから8.7文字、1～5回注射した患者は10.8文字、6～10回注射した患者は6.9文字、11回以上注射した患者は3.9文字失った14
オーストラリアのFight Retinal Blindness Study Groupは抗VEGFで治療した患者の観察を7年間にわたり実施した。 15
最後に、FIDO研究は、最初の2年間は4週毎の固定投与、それ以降は8週毎の固定投与を行った単一施設の観察研究である。 これらの長期観察研究からの中心的なメッセージは、明らかに、平均して、より多くの注射がより良い視力につながるということです。 注射の回数が多ければ視力も良くなるということです。 Mark Gillies医学博士らは、オーストラリア・ニュージーランドとスイスの観察データを報告した。 オーストラリア・ニュージーランドでは、T&Eを中央値で5.3回/年投与した場合、10年後の視力はベースラインから0.9文字低下したのに対し、スイスではPRNで4.2回/年、平均14.9文字低下していることが示された。 17
Matthew Starr, MDらは、少なくとも2回の注射を行った患者を含むコホートについて評価した。 平均して、1年に5～7回の注射を受けていました。 年に1回以上注射を受けた眼はベースラインから約7文字失われたのに対し、少なくとも年に1回注射を受けなかった眼はベースラインから15文字失われました18
我々の10年間のFIDOコホートは、研究期間中に1年に平均10.1回の注射でピーク15.9から平均11.3文字の視力の上昇を達成しました19。
最初の視力や患者集団が異なるため、臨床試験間の比較には固有のリスクがあることに留意することが重要ですが、傾斜と傾向は、注射回数と視力の向上の相関を保持しています。 図（29ページ）は、3つの試験の10年間のデータをまとめたものである。
頻繁な治療は地形萎縮を進行させるか
抗VEGF治療による地形萎縮の進行の心配は、頻繁に治療を行わない根拠としてよく引き合いに出される懸念事項であった。 しかし、治療不足による視力低下のリスクは、この潜在的な懸念よりはるかに大きいことを示唆する証拠もある。 SEVEN-UP試験では、抗VEGF治療を受けた眼球よりも仲間の眼球でGAが多く発生することが示された14。
さらに，FIDOの10年データでは，治療した眼は治療していない眼に比べて10年後の視力低下を伴うGAの発生率がわずかに低い（15％対19％）ことが示されている。19真のGAの進行は
抗VEGF治療とは無関係であり、観察されるのはGAに似た新生血管複合体の乾燥であるが、視力に対する劣化的な影響は少ないものと思われる
Bottom Line
抗VEGF薬による継続的かつ定期的な治療は、湿性AMDの管理において優れた結果をもたらす。 長期データは、現在適用されている固定間隔投与や保守的なtreat-and-extendレジメンで行われている一定間隔の継続治療よりも、治療不足による視力低下のリスクの方が大きいことを示している。 ポートデリバリーシステムや遺伝子治療のような長期投与プラットフォームは、コンプライアンス違反や頻繁な受診の負担、個人ごとに異なる投与要件の課題を軽減する上で有望と思われます。 rs
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