2007年にGonzalez Jが放射線脳壊死に対してベバシズマブ治療を行うことを初めて報告した。 その後，多くの研究により，ベバシズマブが放射線脳壊死に対して有効であることが確認されたが，ほとんどの研究はサンプル数が少なく，また多くの研究が症例報告であり，多くの疑問が残されている。 そこで、研究者の参考となるように、ベバシズマブによる放射線脳壊死の治療に関する文献をレビューし、ベバシズマブによる放射線脳壊死の治療のメカニズム、臨床効果、現在の問題点をまとめる。 放射線脳壊死の発症メカニズムについては、多くの説がありますが、血管のメカニズムが広く受け入れられています。 放射線は腫瘍周辺の血管組織に作用するため、血管組織の損傷に続いて組織と血管の間の酸素拡散障害、ひいては組織の低酸素化を引き起こし、低酸素誘導因子（HIF）-1αの発現を増加させます。 次に、腫瘍組織の低酸素とHIF-1αの発現上昇が、反応性アストロサイトを刺激して血管新生促進因子であるVEGFを分泌させる。 VEGFの高発現は異常な新生血管をもたらし、形成された血管は正常な血管構造を持たず、無秩序で脆弱な構造を示すとともに、高い透過性を示すため、周辺組織への滲出を促進し、脳浮腫を発症させる。 脳浮腫により局所的に高い頭蓋内圧が生じ、それが局所的な虚血や低酸素を引き起こし、最終的に放射線脳壊死を発症させるという悪循環に陥る.
組み換えヒトモノクローナル抗体であるベバシズマブは、VEGFと結合し、VEGFが内皮細胞表面の受容体（Flt-1およびKDR）と結合するのを阻害し、血管の剪断、血管透過性の調節、脳壊死による脳浮腫の軽減、脳壊死の治療などに役割を果たしている（図1）。 また、ベバシズマブによる脳壊死の治療は、他の抗血管新生剤と比較して、ある種の利点を備えています。 まず、血管新生療法を効果的に行うためには、血管新生薬で長期間治療することが必要です。 ベバシズマブの半減期が長い（約3週間）ことは理想的です。 第二に、bevacizumabは投与に便利で、比較的長い投与間隔が可能で、連用する必要がない。したがって、bevacizumabは放射線脳壊死の標的で有利な薬剤である。
放射線脳壊死のベバシズマブ治療のメカニズム
しかし、壊死した組織の病理変化は不可逆であり、完全に壊死した脳組織には血管がなく、抗血管形成療法は不可能である。 脳壊死治療の際、ベバシズマブは壊死部周辺の血管を標的としており、壊死ではなく新生血管によって形成された脳浮腫を変化させることしかできない。 したがって、壊死の病理学的基盤が残っている限り、局所の虚血と低酸素は変化しない。 ベバシズマブ中止後、壊死部周辺組織でHIF-1αの発現が再び増加し、悪循環が形成され、最終的に脳壊死の再発につながる可能性があります。1 脳壊死のベバシズマブ治療に関する研究のまとめ
2007年にGonzalez Jが放射線脳壊死に対するベバシズマブ治療の有効性を初めて報告し、サンプル数が少ないにもかかわらず重要な先駆的研究であることに変わりはない。 それ以来，ベバシズマブを用いた脳壊死の治療に関する研究は十数件発表されている。 しかし、脳死に関する臨床研究は、がん治療に関する研究とは異なり、脳死は副作用であり、臨床治療においてその発生を最小限に抑える必要があります。 そのため、放射線による脳壊死の研究では、通常、症例数が少ない。 いくつかの症例報告に加え、5例以上の症例を含む研究は約9件のみである（表1）。 これらの研究から、放射線脳壊死の診断には病理学的生検がゴールドスタンダードであるが、臨床的生検が困難なため、ほとんどの症例が画像診断に基づいて診断されていることがわかる。 ベバシズマブの投与量は、通常5～10 mg/kg、q2～4wで、患者は少なくとも2回投与される。 Bevacizumabは、患者のKPSスコア、症状、MRI画像の改善に良好な効果を示し、さらに、副作用は軽度で、グレード3（以上）の副作用はまれである。 多くの臨床研究により、放射線脳壊死の治療におけるベバシズマブの臨床的有効性がさらに確立され、放射線脳壊死の治療におけるベバシズマブの役割が確認されています。 ほとんどの研究で、ベバシズマブは放射線脳壊死に対して短期的に良好な効果を示すことが示されていますが、これらの研究の特徴は、以下のような欠点があることです。 放射線脳壊死の診断後、すぐにベバシズマブによる治療が必要かどうかを検討することなく、ベバシズマブによる治療を開始した。 スクリーニングが不十分な症例があり、生存期間が短いため良好な観察ができない症例があった。 追跡期間が短く、放射線脳壊死の短期的な変化のみで、長期的な脳壊死の進行の進展や変化は観察されなかった。 ベバシズマブ抵抗性については，比較的少数の研究で報告されている。 このように、放射線脳壊死に対するbevacizumab治療の短期的有効性は確立されているが、特にbevacizumab中止後の放射線脳壊死の長期的観察が不足していることから、この治療は完全ではない。
ベバシズマブ中止後、脳壊死は再発する可能性があり、壊死組織の病理変化は元に戻らない
前述の通り、ベバシズマブは壊死部分ではなく壊死部分の周りの血管を標的としています。 そのため、理論的にはネクローシスの再発は避けられない。 多くの研究で、ベバシズマブ中止後の脳壊死の再発が報告されている 。 しかし、ほぼすべての研究がベバシズマブの有効性に焦点を当てており、放射線脳壊死の再発に焦点を当てた症例報告は1件のみであるため、治療後の脳壊死の再発は明らかに十分な関心を集めていません 。 Jeyaretna DSは、放射線脳壊死の再発した1人の患者について別の説明を行った。 1人の患者は放射線脳壊死に対してベバシズマブ5mg/kg、q2w、4サイクルで治療された。 この患者には当初，有意な改善がみられたが，ベバシズマブ治療開始5カ月後のMRI検査で再発が認められた。 この再発は，bevacizumabの過剰投与により血管が過度に剪定され，元の脳壊死部位の虚血・低酸素状態が悪化し，脳壊死が増悪したことと関連していると考えられた。 本研究では、14名の患者さんが登録され、ベバシズマブを5mg/kg、q3-4wで少なくとも3サイクル（3-10サイクル）投与しています。 ベバシズマブ治療が奏効した13名のうち、10名はベバシズマブ中止後に放射線脳壊死の再発を認めました（表1）。 放射線脳壊死の再発のメカニズムについては研究者によって様々な見解がありますが、私たちは壊死による病理学的変化は不可逆的であると考えています。 したがって、いったん壊死が生じると、いかなる医学的治療も脳組織を再生させたり、壊死を消失させたりすることはできません。 さらに、壊死の病理学的基盤が残っている限り、新しい血管は壊死した部分の周囲に反応的に形成され、この病理学的プロセスを変えることはほとんどできません。
まとめると、ベバシズマブの抗血管形成作用は、その作用機序の基礎となるものです。 ベバシズマブは新生血管の透過性と脳浮腫を減少させ、脳壊死の症状を緩和し、良好な臨床結果をもたらし、患者の問題に対処し、QOLを改善する。しかし、放射線脳壊死の不可逆性またはベバシズマブによる壊死部周辺の血管の過剪定、したがって局所虚血と低酸素の悪化から、ベバシズマブの中止後の放射線脳壊死再発への対応にはさらなる探求と注意が必要であると考えられる。
ベバシズマブによる脳壊死治療の現状
放射線脳壊死の診断：脳放射線壊死なのか
放射線脳壊死の診断には病理診断が依然としてゴールドスタンダードだが、臨床現場では多くの実際的な問題が残されている。 第一に、定位放射線治療の場合、多くの脳腫瘍は頭蓋底に近いか、重要な機能部位に位置しており、外科的切除だけでなく定位生検もできず、したがって病理診断もできない。 第二に、定位放射線治療後に生検を受けることを希望する患者はほとんどいない。 第三に、定位生検では腫瘍組織の完全な病理像が得られないことがある。 さらに、頭蓋内に多発性転移があり、緩和治療を受けている患者において、脳壊死が疑われる場合に診断を確定するために開頭手術を受けるよう求めることは困難であり、このような患者においては、開頭手術は生存期間の延長やQOLの改善という治療目標に矛盾している。 したがって、放射線脳壊死の診断には病理診断がゴールドスタンダードであるが、臨床の場では実施することが困難である。 したがって、包括的な画像診断が、臨床の場で最も実用的かつ一般的な放射線脳壊死の診断方法である。 また、ほとんどの研究では、臨床の実情に応じた画像診断が行われている 。 しかし、特筆すべきは、脳壊死の画像変化を定期的にモニターし、脳壊死の確認と脳壊死と腫瘍の再発の鑑別のために、様々な画像診断法を用いる必要があることである。 さらに、診断が困難な個々の症例については、病理診断を行うことが推奨される（場合により）。 第二に、放射線脳壊死は、治療後の偽進行と区別する必要がある。 偽進行とは、最近治療した脳腫瘍の周囲に新たな発生や増強の程度が増加することをいいます。 この画像は、当初は腫瘍の進行と似ているが、追跡画像では改善または安定し、その多くはテモゾロミド（TMZ）および放射線治療後の画像である。 この原因は、放射線治療や化学療法による局所炎症、脳浮腫、血液脳関門の一過性の透過性などにより、局所のhyperenhancementが生じるためと考えられている。 画像診断では、通常、病変の縁に沿って厚くふわっとした増強が起こり、見かけの拡散係数（ADC）信号が高く、脳血液量（rCBV）信号が低くなる。 擬似進行は通常治療後2ヶ月以内に起こり、これは放射線治療単独による典型的な放射線誘発性脳壊死の期間より早い。 放射線誘発性脳壊死は通常、放射線治療後10カ月で発症し、放射線治療の後期合併症である。 同時に、放射性脳壊死は一般に、強化核磁気学で地図状に増強され、スペクトル分析で代謝変化を伴うことが特徴で、これが偽進行との区別点である .
放射線脳壊死のベバシズマブ治療の適応：脳放射線壊死であれば、ベバシズマブによる治療が必要？
これまでの研究では、放射線脳壊死診断後すぐにベバシズマブを使用しており、この方法が適切かどうかは疑問が残るところである。 また，ベバシズマブ治療の適応を報告した研究はない。 放射線脳壊死の治療目標を明確にすることは、ベバシズマブ治療の適応を理解する上で重要である。 腫瘍治療とは異なり、放射線脳壊死の治療目標は、生存期間の延長ではなく、症状の軽減とQOLの向上である。 しかも、放射線脳壊死の患者さんすべてに症状が出るわけではありません。 症状のある放射線脳壊死は確かに治療が必要ですが、症状のない放射線脳壊死（あるいは症状がコントロールされた後）はどのように管理すべきでしょうか？ ベバシズマブの治療目標を考えると、放射線脳壊死の治療には、症状があることが重要な適応となります。 画像診断で脳壊死が示唆されても、症状のある患者さんのみ治療し、無症状の患者さんはモニタリングすることをお勧めします
ベバシズマブ投与の最適化について。 ベバシズマブで治療する場合、どのように使用するか？
ベバシズマブ投与の最適化は複雑で、投与量、治療経過、中止の基準などが含まれます。 まず、投与量についてだが、これまでの研究では、研究者たちはさまざまなベバシズマブ投与量（2.5～10mg/kg）を使用していた。 現在、投与量に関するコンセンサスは得られておらず、ほとんどの研究でベバシズマブの臨床効果は良好であることが示されている。一部の研究者は、脳壊死の管理には高用量の方が有効であると考えているが、脳壊死の血管機構と抗血管新生療法の特徴を考えると、血漿濃度より治療期間が重要であると考える。 また、治療費の面からも、臨床では低用量のbevacizumabを推奨しています。 治療経過については、これまでの研究では、通常、患者さんは2～4週間ごとにbevacizumabを少なくとも2回投与されていました（上限なし）。 現在、この分野では統一された基準ができていません。 ベバシズマブの治療目標は症状の緩和であり、生存期間の延長ではないため、症状が緩和し、画像が改善するまで治療を行い、その後は治療を中止し、長期治療として使用しないことを提案する。 再発した患者さんについては、症状のある患者さんには治療を行い、無症状の患者さんや長期的に脳壊死が安定している患者さんには治療の必要はない。 また、抗血管新生阻害剤の耐性が報告されているが、現在のところ、放射線脳壊死患者におけるbevacizumabの耐性を報告した研究はない。 ベバシズマブ抵抗性の場合、ベバシズマブを中止し（患者を監視し）、進行時に再度投与すべきか、それとも脳壊死の治療が有効であった後に維持療法を行うべきか、疑問が残るため、臨床医はこの問題に注意する必要がある。 本症例では、ベバシズマブの長期使用により脳壊死の進行に伴いベバシズマブ耐性が生じる可能性があるため、ベバシズマブによる再治療は有効でないことが示された。 さらに、JCOは、過剰なベバシズマブ投与により血管が過剰に剪定され、壊死部位の局所的な虚血や低酸素が悪化し、脳壊死の再発を引き起こす可能性があると報告しています。 したがって、がん患者さんにとって、脳壊死の進行までベバシズマブ治療を行うことは、益となるよりも害となる可能性があるのです。 さらに、bevacizumabが無効となった場合、放射線脳壊死の治療に使用できる代替薬がないため、臨床治療に一貫性がなく、臨床効果に影響を与えることになります。 放射線脳壊死を防ぐには？
放射線脳壊死は合併症であるため、最も重要な治療は脳壊死の発生を抑えることである。 定位放射線治療では、脳組織がいかに大線量放射線治療に耐えられるかが課題である。 現在、治療量、腫瘍のセグメンテーション、腫瘍の線量などの腫瘍および治療因子が脳壊死の発生率に与える影響について、この分野のコンセンサスは得られていない。天津腫瘍病院の研究によると、線量数、全脳照射の有無、放射線治療のBEDが放射線脳壊死の発生率に影響を与える因子であることが示されている。 受信者動作特性（ROC）曲線は、放射線治療のBEDが放射線脳壊死の唯一の良い予測因子であることを示している。 放射線脳壊死の閾値BED線量（> 7410 cGy）から算出した線量数に基づいて、臨床の現場では次のようなことも推奨している 。 つまり、予防が最良の治療であり、病歴データと患者の状態から適切な処方線量を使用することが、放射線脳壊死の発生を抑える鍵となるのである
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