CD31: Beyond the marker for endothelial cells

CD31タンパク質のドメインとそれに対応する細胞機能。 Ig、免疫グロブリン；aa、アミノ酸；ITIM、免疫チロシン系阻害モチーフ；SHP2、Src homology-2 ホスファターゼ；Y、チロシン＜9046＞＜8581＞＜8989＞Fornasa et al.6 は、動脈硬化を起こしやすいアポリポ蛋白E欠損（Apoe-/-）マウスを用いて、Igドメイン6（図1）のカルボキシル末端に位置する合成ペプチドであるα551-574が、アンジオテンシンII（Ang-II）灌流誘発の動脈硬化とアテローム性動脈硬化を抑制することを実証している。 このペプチドは大動脈硬化病巣および大動脈周囲の白血球浸潤を抑制し、大動脈基部の動脈硬化性プラークおよび腹部大動脈におけるコラーゲン沈着を増加させた。 動脈硬化病変やAAA病変における血管新生を検出するために、我々は通常ECマーカーとしてCD31を使用しているが、他の細胞におけるその発現がその病理生物学を複雑にしている。 ある環境下では、細胞は異なる機能を発揮する異なる形態のCD31を発現している可能性がある。 CD31上の各ドメイン（図1）は、細胞内だけでなく、血管や他の炎症性疾患の発症においても、それぞれ異なる役割を担っている。 例えば、CD31は、ECが炎症性サイトカインにさらされると、その細胞間接合部の発現パターンを失う。 好中球は、重症複合免疫不全マウスに移植されたヒト皮膚において、in vitroでの経内皮移動または血管外遊出後にCD31の表面発現を失う7,8。先行研究では、CD31は主に培養ヒトT細胞またはT細胞株においてドメイン5と6の間で切断され、培地に分泌され、それによってT細胞の活性化を高めることが明らかにされた9。 したがって、CD31の細胞外ドメインの少なくとも一部は、CD31のシグナル伝達とT細胞活性化抑制に必要であるが、動脈硬化やAAAsの発症中に失われる可能性がある。 実際、Fornasaら6 は、マウス動脈硬化病巣からのCD4+ T細胞、あるいは動脈硬化あるいはAAAsを持つマウスの末梢血からのCD4+ T細胞が、細胞外CD31を欠いていることを実証している。 ヒトまたはマウスからの外因性CD31ペプチドaa551-574（図1）は、ヒトT細胞免疫応答の用量依存的抑制を示した9。in vitroでは、aa551-574はCD3およびCD28クロスリンク誘発マウス脾細胞の細胞内Ca2+動員の抑制をみせた。 遅延型過敏症モデルマウスにおいて、このペプチドは2-chloro-3-nitrobenzene誘発の耳の厚さを減少させた。9 したがって、Fornasaらの研究における動脈硬化とAAAが減少したのは、T細胞免疫反応の抑制にaa551-574が関与したからであると考えられる。 aa551-574は循環血球の総数に影響を与えなかったが、CD69+活性化T細胞および炎症性サイトカイン分泌を減少させ、末梢CD4+CD25+FoxP3+制御T細胞を相互に増加させた6

Fornasaらの研究は、動脈硬化およびAAAのCD31の役割に焦点を当てているが、CD31も他のT細胞関連ヒト疾患に貢献するかもしれ、あらゆるCD31-発現細胞に影響を与えるかも知れない。 Fornasaらは、CD31ペプチドaa551-574を用いて、酸化低密度リポ蛋白（oxLDL）に対するCD4+特異的免疫反応を減少させた。この自己抗原は、培養CD4+T細胞の上清中の可溶性CD31を同時に増加させ、細胞外のCD31を減少させる9。 動脈硬化プラークや動脈瘤周囲の大動脈では、CD31ペプチドはマクロファージも標的とし、細胞内プロテアーゼ発現の低下、マクロファージサイトカインやケモカインの活性と放出の低下をもたらす（例：IL6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β）6。マクロファージはおそらく動脈硬化とAAA病巣において最も豊富な炎症性細胞である。 マクロファージ12上のCD31の発現が、Ang-II灌流と動脈硬化およびAAA開始によって変化するかどうかは検証されていないが、in vivoでのマクロファージ上のa551-574 in situターゲッティングとin vitroでのマクロファージ活性の有効阻害は、CD31病理学を、すべてではないがほとんどのヒト炎症性疾患に関与しているこの共通の炎症細胞型に拡張している。

T細胞活性化におけるCD31の役割は、以前に血栓症、動脈硬化、AAAs、および他の多くの炎症性疾患、さらには老化に関与していることが示唆されている。 CD31欠損マウスは動脈硬化、関節炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎を発症しやすい。 ヒトの血液では、CD4+とCD8+の両方のT細胞が加齢とともにCD31を失い、血栓症のリスクが付随して増加する13。高齢のApoe-/-マウス（両性）では、大動脈根病変または循環中のCD4+CD31+細胞数は、血栓のないマウスに比べて3倍少なくなっている。 Apoe-/-マウスに最小限の修飾LDLを免疫したところ、脾臓からのCD4+CD31-細胞はCD4+CD31+細胞の2倍の速さで増殖した。11 これらの観察は、血栓がCD31発現を低下させ、それによってT細胞増殖を増加させていることを示唆している。 ヒトでは、末梢CD4+CD31+およびCD8+CD31+細胞数は、AAAs患者では著しく減少し、CD4+CD31-およびCD8+CD31-細胞は相互に増加する。 末梢CD4+CD31-細胞数は、AAA断面積と正の相関（R= 0.324, P < 0.01）を示し、一方、CD8+CD31+細胞数は負の相関（R= 0.244, P < 0.05）を示した14。Fornasaら6 は実験AAAと動脈硬化においてヒトで得られたものと同様の観察を発表した14。 CD31の無傷の発現の欠如は、ヒトおよびマウスにおいて、免疫抑制活性の喪失、および動脈硬化とAAAsの発生率の上昇と関連している

同じグループからの研究は、いくつかの議論のある観察を明らかにした。 Apoe-/-マウスの雌で、CD31の細胞外部分全体を筋肉内に遺伝子導入した場合と、Igドメイン1-2を欠損した場合では、異なる表現型が発現していた。 6ヵ月後、CD31細胞外部分全体を含むDNAコンストラクトを投与されたマウスは、Igドメイン1-2を欠いたDNAコンストラクトを投与されたマウスまたはビヒクル単独投与されたマウスと比較して、動脈硬化性病変サイズ、プラーク内フィブリン沈着、Th1.2+ T細胞浸潤、末梢活性化T細胞（CD3+CD4+CD69+）数および脾臓T細胞増殖が著しく減少した15。 これらの観察から、Igドメイン1-2はT細胞の活性化と動脈硬化の制御に役立ち、一方、aa551-574ペプチドを含むIgドメイン6の存在はT細胞の活性を抑制するのに十分でないことが間接的に示唆された。 一方、T細胞や動脈硬化病巣のマクロファージなど、CD31を切断した細胞では、活性化によってCD31が切断されると、残りのIgドメイン6の膜外断片が白血球に露出する。 未知の分子メカニズムにより、ペプチドaa551-574は、CD31の脱落に伴うトランスホモフィリックIgドメイン1-2の消失により無効となったCD31/SHP2阻害経路を回復させる可能性がある。 Fornasaらの研究は、実験的動脈硬化とAAAsにおけるこのペプチドの治療応用を提案している。

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