Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Adenoma in the Netherlands: 類似点と相違点

Abstract

背景: 肝細胞腺腫の診断は若い女性の生活に大きな影響を与えるが，標準的なプロトコルがないため，臨床医に臨床的なジレンマを与える可能性がある． 我々は、オランダの全国的なアンケートからデータを収集することで、HAの診断と治療に関する専門家の意見を確立することを目的とした。 方法 アンケートは、肝腫瘍に関する肝臓学的および外科的経験を有することが知られているオランダの20の病院に送付された。 結果 17病院（85％）がアンケートに回答した。 年間、中央値で52名の患者が固形肝腫瘍を呈していた。 15の病院（88％）では、肝腺腫は造影多相スパイラルCTまたはMRIで診断された。 2病院（12％）では、管理プロトコルの一部として組織検査が要求された。 経口避妊薬中止後のサーベイランスは、すべてのクリニックで最初の方針であった。 経過観察にはMRI、CT、超音波が使用された。 外科的切除の基準は、腫瘍の大きさ>5cmと腹部愁訴であった。 5病院（29％）では、患者は手術後にフォローアップから外されていた。 複雑な症例（例：大きい、多発性、または中心部に限局した病変、妊娠の希望）においては、治療方針は非常に多様であった。 15病院では妊娠は推奨されていなかったが、そのうち11病院（65％）では、頻繁に経過観察を行うこと、必要に応じて手術がしやすいように腫瘍の局在を末梢にすること、腫瘍の大きさが安定していること、十分なインフォームドコンセントがあること、などの条件が厳密に規定されていた。 結論 オランダにおけるHAの管理は、複数の要因が方針に影響するような複雑なケースを除いて、むしろ均一である。

© 2010 S. Karger AG, Basel

はじめに

肝細胞腺腫（HA）の診断は、若い女性の生活に大きな影響を与えるものである。 HAは良性の腫瘍で、通常は単発の結節として現れ、少数派ではあるが多発性病変が見られる。 この腫瘍は、ほとんどが生殖年齢にある女性で、経口避妊薬（OC）の長期使用と関連して発見されます。 発生率は低く、OCの長期使用者では10万人あたり3-4人と推定される。 妊娠中、HAの存在は、ホルモンレベルの上昇によって誘発される成長と破裂によって複雑になることがある。 破裂と出血は母体および胎児の高い死亡率に関係する。 HAから肝細胞癌（HCC）への悪性転換は稀であるが、HA内に発生する悪性腫瘍の真の発生率は不明である . HA患者は出血に伴う右上腹部の痛み、肝酵素の上昇および生命を脅かす出血の症状を呈することがある。 しかし、ほとんどの患者は無症状である。 高度に進歩した画像診断装置の導入と普及により、偶然発見される孤立性結節の数は過去10年間で大幅に増加した。

孤立性腺腫をサーベイランスで管理するか外科的切除で管理するかという議論は続いている。 HAの保存的管理は、しばしばOCの使用の中止、X線画像診断による断続的なフォローアップ、妊娠に関する否定的なアドバイスを意味している。 HAに対する外科的治療は、罹患率と死亡率のリスクを伴い、愁訴の緩和を保証するものではない。 手術の最も重要な理由は病変の大きさであり、<5cmの病変では悪性化だけでなく破裂もほとんど報告されていないからである。 8351>5cm未満の腺腫で妊娠を希望している患者も、妊娠中の侵襲的な治療を避けるために、早期の介入が有益である。 実際には、管理戦略はHAの大きさだけでなく、愁訴、結節の数と局在、妊娠の希望および手術のリスクにも左右される可能性がある。 したがって、HAに対する方針は標準化されるべきであるが、これらの要因を考慮するとカスタムメイドのアプローチもありうる。

この目的のために、オランダにおけるHAの診断と治療における最も一般的なアプローチを確立するために、全国的なアンケートによりデータを収集した。

Methods

2005年1月にアンケートが20のオランダ大学センターおよび肝胆道外科に大きなプログラムのある病院へ送られた（表1）。 これらの病院の肝胆膵外科医はすべて、オランダ外科学会の一部門であるオランダ肝臓外科ワーキンググループに参加している。 このアンケートには、外科と消化器病の両科に参加を呼びかけた。 2005年5月、未回答者にリマインダーが送られた。 アンケートは、オランダにおけるHAの発生率、診断、治療、フォローアップに関する多肢選択式の質問を含んでいた。 各質問の横にコメントを加えることも可能であった。 専門家は、HAを持ち妊娠を希望する女性にどのような助言をするか尋ねられた。 治療に関する質問では、当初は保守的な方針をとることを提案した。 その後、どのような基準で侵襲的な治療が選択されうるかという質問があった。 HAに関する臨床的ジレンマは、5つの架空の症例に基づいて議論された。 これらの症例は自由回答であった。 統計データはSPSS for Windows Version 13.0 (SPSS, Chicago, Ill., USA) を用いて分析した。

結果

20 病院（8大学センターと9総合病院）中 17病院（85％）から回答が得られた。 この17病院のうち8病院（47％）では，発生率に関するデータはプロスペクティブデータベースから得られたものであった。 残りの病院のデータはレトロスペクティブな解析や専門家による推定に基づいていた。

発生率

1病院あたりの年間固形肝腫瘍患者の中央値は52人（範囲3-415）であった。 これらの患者の1～40％は良性病変で、腺腫、巣状結節性過形成、血管腫の鑑別診断が行われた。

診断

16病院（94％）において、個々の患者に対する方針は外科医、肝臓医、放射線医、腫瘍医、病理医の集学的協議により決定されている。 HAの診断は通常、画像診断に基づいて行われた。 12病院（71%）で多相スパイラルCTシリーズが実施された。 多相造影MRIシリーズも12病院で適用された。 これらのデータは、15 (88%) の病院において、HAは造影剤を使用した多相のスパイラルCTまたはMRIシリーズで診断されたことを示している。 2つの病院（12%）では、組織診断のために肝生検が必要であった。 13（76％）の病院では、固形結節を有する患者に対してB型およびC型肝炎の検査を行うという標準的な方針に従っていた。追加検査として、鉄過剰症の血清分析（8（53％）病院）、α1-アンチトリプシン欠損およびアルコール摂取（いずれも2（12％）病院）が行われた

治療

12（71％）病院において、HAの方針についてプロトコルでは定められてなかった。 すべての病院でサーベイランスが最初の戦略であった。 この方針は、OCの中止と少なくとも1回の画像診断による外来管理であった。 使用された画像診断の種類は様々で、MRI、CT、超音波がそれぞれ7病院（41％）、10病院（59％）、8病院（47％）でフォローアップのために実施された。 フォローアップの間隔も様々であった。 6ヵ月後の経過観察が10病院（59％）で言及されているが、3ヵ月、4ヵ月、12ヵ月という間隔も報告されている。 もう一つの質問は、患者がOCの使用を再開することができる状況についてである。 これは8病院（47％）で可能であるとされた。 6病院では、中止後1年経過しても病変の退縮が認められない場合、OCの使用を再開することが可能であると報告されている。

外科的切除の主な基準は，腫瘍サイズ>5cm（16病院，94%）と腹部愁訴（15病院，88%）であった。 これらの症例では肝腫瘍の根治切除の判断は全会一致であった。 多発性腺腫の場合，外科的介入の動機は，愁訴のパターン，病変の大きさと局在，すべての腫瘍を治療する機会，ラジオ波焼灼術などの代替治療の有無と利用状況によって決定された。

その他の基準としては，妊娠の希望，悪性の徴候，腫瘍の成長，診断上の疑問，局在がそれぞれ7（41％），10（59％），4（24％），5（29％），7（41％）の病院において見られた。

14（82％）の病院で，切除標本の組織分析により術前の診断とは異なる診断がなされることがあった。 これらの症例の多くはfocal nodular hyperplasiaであった。

フォローアップ

サーベイランスで管理された患者は，すべての病院で中央値4年（範囲1-10）追跡された。 17病院中14病院（82％）では，放射線学的手段を用いて増殖と悪性転化を観察した。 外科的切除後、5病院（29％）ではフォローアップが必要ないとされた。 他の症例では、患者は中央値で2年間（範囲1-5）追跡された。 成長または残存病変がモニターされた。 妊娠は15病院で推奨されていなかったが、そのうち11病院（65％）では、頻繁なフォローアップ（4病院）、必要に応じて手術しやすい腫瘍の周辺部（2病院）、腫瘍の大きさが安定している（2病院）、妊娠した場合のリスクについて十分なインフォームドコンセント（2病院）など厳密に定められた条件が記されていた。 HA患者に対する制限を課さない病院は4病院であった。 1病院のみ、1人の患者が外科的切除が行われるまで妊娠を延期するよう勧められた。 7つの病院では、妊娠中に腺腫を呈した患者が1人以上報告され、4例で腫瘍の増殖がみられた。 そのうち3例は合併症なく妊娠を成立させた。 1病院では、1名が妊娠第1期に外科的切除を受け、もう1名が急速に成長する腺腫のため妊娠第3期に早期の帝王切開を受けた。

症例

5つの症例を想定し、HAの臨床的ジレンマを検討した(表2)。 無症状の小さな腺腫はサーベイランスで管理された。 肝臓の中心に位置する大きな腺腫の場合、サーベイランスと外科的切除の選択は困難であり、この点に関しては回答が大きく分かれた。 6病院では、多発性腺腫の場合、悪性腫瘍を除外するために追加生検を行うことが望ましいとされた。

考察

このアンケートから得られたデータでは、アンケート回答者のほとんどのオランダ専門家がHAの診断確定に多段階造影CTやMRIシリーズに頼っているということであった。 これらの技術を用いることで、腺腫を悪性腫瘍と同様に、巣状結節性過形成や血管腫のような他の良性病変と鑑別することが通常可能である。 肝臓病変の最適な画像診断ワークアップに関する厳密なコンセンサスは得られていない。 多くの場合、MRIは多相ダイナミック造影法を用いて肝病変を特徴づけるために適用されている。 MRIの組織特異的造影剤、例えばガドベネートジメグルミンは、肝画像診断に最も最近使用された薬剤の一つであり、細胞組成、増強パターン、形態的特徴に基づく病変の特徴を明らかにすることが可能である。 局所肝病変の鑑別診断にこの高度な画像診断法を使用することで、不必要な肝生検や手術を防ぐことができます。 超音波ガイド下経皮肝生検の役割は、様々な研究が針生検の組織学がHA、巣状過形成、高分化型HCCに関して決定的でない可能性を示していることから、議論のあるところである。 我々のアンケートでは、HAの診断を確定するために生検が必要であると回答した病院は2つしかなかった。

画像による監視とOCの中止を含む保存的管理が、すべての病院での最初の方針であった(図1)。 この戦略は、保存的アプローチを提唱するいくつかの研究と一致するものである. 著者によっては、大きな病変では悪性転化の可能性を強調し、HA>5cmを切除する傾向がある。 腫瘍の大きさと出血のリスクとの関係は不明である。 HAsの破裂または出血後、血腫が画像の信頼性を乱す可能性があるため、元の腫瘍の大きさを特定することは困難である。 腺腫を持つ患者のほとんどは無症状であるが、症状を呈する患者の60％までは出血の徴候がある。 腫瘍の大きさは、経過観察か外科的切除かを決定する最も重要な要素であるが、腹痛も同様に重要な決定要素である。 HAの外科的切除は愁訴を減らすのに効果的な方法であると言われている。 しかしながら、様々な専門家が、症状がHAに関連していることを確認する必要があると強調している 。 腹痛はしばしば血腫の急激な体積増加のために生じる。 出血は保存的に管理することができ、血腫の吸収も同様に症状を軽減することができる。 多くの専門家は、動的に安定した患者には様子を見ることを支持すると答えている。 HAの局在と手術のリスクにより、外科的アプローチが可能かどうかが決定される。 もしX線診断に疑問があれば、専門家は外科的切除、すなわちHCCを除外することを支持する傾向が強い。 1

上記のような複数の要素を考慮しなければならないとき臨床上のディレンマが生じる。 このような状況では、適切な治療戦略を定めることは複雑であり、コメントは専門家によってかなり異なっている。 患者の臨床症状と腺腫の大きさまたは成長との間には大きな相違があるため、HAのフォローアップには画像診断法の使用が不可欠である。

そうでなければ健康な若い女性に妊娠を思いとどまらせるのは難しい判断であることに留意しなければならない。 ほとんどのクリニックで妊娠は勧められなかったが，想像上の症例では，妊娠前に切除して出血のリスクを排除したいという専門家が大多数であった。 最近発表されたHA in situで妊娠した27人の女性のレビューでは、そのうちの16人に破裂が起こり、7例で母子の死亡に至った 。 しかし、これらの症例報告はすべて1970年代または1980年代に発表されたものであることに注意しなければならない。 この時代には、超音波検査が日常的に行われることは少なく、子癇前症や肺塞栓症のような他の妊娠関連疾患と混同され、診断が遅れた可能性がある。 女性が潜在的なリスクについて知らされている場合、特に病変が限定的な外科的切除にアクセス可能であれば、妊娠を許可することは安全である。 直径<5cmの単一のHAの明確な診断を受けた女性で、不満がない場合、ほとんどの専門家は保存的な方針を助言している。 OCを中止した後、HAは成長しないようで、出血の可能性は減少する。 もしHAの診断が不確かで、HCCの診断が鑑別診断に残っている場合は、腫瘍の根治的切除が推奨される。 私たちのセンターでは、孤立性腺腫の外科的治療は、病変が5cm以上の患者、悪性腫瘍を除外できない患者、およびOCを中止しても十分な退縮が見られない病変、特に妊娠を希望する女性の場合に限定している 。 しかし、肝切開術は侵襲的であり、術後合併症のリスクもあるため、他の治療戦略が必要である。 何人かの著者は、経動脈的（化学）塞栓術やラジオ波焼灼術のような最小侵襲戦略の成功例について述べている。 HAの場合のこれらの代替治療の役割は、まだ臨床研究で確立される必要がある。

最近、HAの表現型に相関していると思われる肝細胞核因子1αおよびβ-カテニンの変異のような遺伝子変異が同定され、HAの新しい遺伝子型/表現型分類の基礎が作られるであろう。 これらの発展により、肝生検の解釈は大きく改善され、出血や悪性転化のリスクを予測する可能性が生まれ、監視や治療に関してより良いガイドラインを提案できるようになると期待される

我々は、オランダにおけるHAの管理はかなり均一だと結論付けた。 しかし、妊娠や多発性腺腫のように、複数の要因が管理戦略を決定する役割を果たすかもしれない複雑な状況では、治療やフォローアップに関して回答者の意見は非常に多様である。

文献上、証拠に基づくデータは少ないため、オランダの専門家がHA患者の知識とデータを交換し、複雑な状況における最も適切なガイドラインを開発し、カスタムメイドのアプローチを正当化することが提言された。 これは不必要な手術を防ぎ、より複雑な症例の場合、妊娠に関するバランスのとれたアドバイスを提供することができるだろう。

謝辞

アンケートに答えてくれた以下の病院に感謝する。 VU Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre, Groningen; Academic Hospital, Maastricht; Academic Medical Centre, Amsterdam; University Medical Centre St. Radboud, Nijmegen, University Medical Centre, Leiden, University Medical Centre, Utrecht, Erasmus Medical Centre, Rotterdam, Maasland Hospital, Sittard, Reinier de Graaf Groep, Delft, Medical Centre, Leeuwarden, Gelre Hospital, Apeldoorn, Maxima Medical Centre, Veldhoven, Medical Spectrum Twente, Enschede, Rijnstate Hospital, Breda; Haaglanden Medical Centre, the Hague.アンケート回答病院は以下の通り。

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