Hailey-Hailey diseaseは、ATP2C1遺伝子の変異により発症する。 この遺伝子は、多くの種類の細胞に存在するhSPCA1と呼ばれるタンパク質を生成するための命令を提供します。 hSPCA1タンパク質は、細胞がカルシウムを必要なときまで貯蔵するのを助けます。 カルシウムは、細胞の成長と分裂を制御したり（増殖）、細胞が互いにくっつくのを助けたり（細胞接着）するなど、細胞内でいくつかの重要な機能を担っています。 hSPCA1タンパク質は、皮膚の外側の層（表皮）にあるケラチノサイトと呼ばれる細胞の正常な機能にとって特に重要であると考えられています。 ATP2C1遺伝子の変異は、細胞内の機能的なhSPCA1タンパク質の量を減少させることが知られています。 この異常は、細胞がカルシウムを正常に貯蔵する能力を損ないます。 このカルシウムの異常蓄積は、理由は不明だが、他の種類の細胞よりもケラチノサイトに影響がある。 カルシウムの異常な調節は、細胞接着を含む多くの細胞機能を損なう。 その結果、ケラチノサイトは互いに強固に接着しなくなり、表皮はもろくなり、小さな外傷に対する抵抗力が弱くなる。 皮膚はダメージを受けやすいため、特に水分や摩擦のある皮膚のひだに、生々しい水ぶくれのような部分ができてしまうのです。 また、カルシウムの調節異常により、皮膚のバリア機能が破壊され、感染症にかかりやすくなる。 しかし、hSPCA1タンパク質の機能低下がどのように皮膚バリアに影響を与えるのか、またその機能低下がHailey-Hailey病とどのように関わっているのかは不明である
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