Hypertensive nephropathy: a major roadblock hindering the advance of precision nephrology

2017年ERA-EDTA、日本および米国腎臓データシステム登録における高血圧性腎症が原因でRRTを開始した患者の発生率. 米国では高血圧性腎症の診断がより頻繁であることに注目。 高血圧性腎症の頻度は、米国の白人やその他（主にアジア人）でも欧州や日本より高いため、このより頻繁な診断は、APOL1リスクバリアントのアフリカ系アメリカ人キャリアによって部分的にのみ説明されるものである。 結果はパーセントで表示されます。

2017 ERA-EDTA、日本および米国腎臓データシステム登録における高血圧性腎症が原因でRRTを開始した偶発患者のパーセンテージ. 米国では高血圧性腎症の診断がより頻繁であることに注目。 高血圧性腎症の頻度は、米国の白人やその他（主にアジア人）でも欧州や日本より高いため、このより頻繁な診断は、APOL1リスクバリアントのアフリカ系アメリカ人キャリアによって部分的にのみ説明されます。 結果は％表示です。

欧米のRRT患者のインシデントにおける地域社会の高血圧負荷の異なる測定値と高血圧性腎症の診断の関係.

THERE IS A HUGE VARIABILITY IN THE PERCENTAGE OF RRT PATIENTS DIAGNOSED AS HYPERTENSIVE NEPHROPATHY

高血圧性腎症の診断が異なる腎臓内科医によって同じ方法で行われているかどうかを疑うさらなる点は、異なる国のRRT開始患者で高血圧性腎症の診断に大きなばらつきがある点です(図3)。 欧州各国ではRRTに対する高血圧性腎症の寄与度に7倍近い差があり、同じ国の地域間でも大きな差（＜3926＞4倍）が存在する。 一方，糸球体腎炎などの診断基準が確立している腎症では，国・地域間で3219倍未満であった。 環境的、文化的、遺伝的背景が類似している集団では、いくつかの驚くべきデータが出てくる。 例えば、高血圧性腎症のRRTへの寄与率は、ベルギーのある地域では他の地域の2倍以上であり、これはスペインで最も人口の多い2つの地域（マドリッドとカタルーニャ）でも同じであった。 これらのデータは、国や地域によって、高血圧性腎症と診断される患者群が異なることを明確に示唆している。

THE CURRENT CONCEPT OF HYPERTENSIVE NEPHROSCLEROSIS IS OUTDATED

高血圧の負担と高血圧によるRRT発生率との間に断絶があるという疫学的証拠があるなら、これは高血圧性腎症の診断に用いられる基準で説明できるだろうか? 上記のように、高血圧性腎症の診断は依然として除外診断であり、さらに診断基準は非特異的で、腎臓病学会によるCKD診断のコンセンサス基準が発表されて以来、時代遅れになっている。 KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）団体によるCKD診断のコンセンサス基準（図4）が発表されて以来、診断基準は非特異的なものとなっている。 したがって、UpToDateなどの一般的な教科書の診断基準は、21世紀のKDIGOのプリズムで見るべきであり、このプリズムを通して見ると、20世紀に作られたものと同じ意味を持たなくなる。 高血圧性腎症の診断は、特徴的な臨床症状、他の腎臓疾患の除外、そして最終的には腎生検の特徴に基づいて行われるとUpToDateは述べている。

ただし、特徴的な臨床症状は全く非特異的で、どのような形のCKDでも見られる。 高血圧の長い病歴、左心室肥大、小さな腎臓、比較的正常な尿沈渣（「比較的」という言葉が加わることで、アルポート症候群を高血圧性腎症と診断する道が開ける）、通常は非ネフローゼ型のタンパク尿が徐々に増加するゆっくりと進行する腎不全（腎臓の質量減少に伴う二次性の巣状分節性糸球体硬化の証拠）。 重要な潜在的特徴（高血圧がタンパク尿または腎不全のいずれかに先行する）は、時代遅れの概念です。 タンパク尿も腎不全も後発事象である。 高血圧が蛋白尿または腎不全のいずれにも先行するという事実は、KDIGO基準で定義されるCKDが高血圧に先行することを排除するものではない。 実際、eGFRが<60 mL/min/1.73 m2まで低下するまでCKDとして正式に認識されないが、CKDプロセスは>50%の腎機能量が失われるかなり前に始まっており、その時点でeGFRが<60 mL/min/1.73 m2まで低下してCKDと正式に診断される証拠（例えば、特定の病因に対する尿プロテオームや画像診断など）が存在している 。 これはいわゆるCKDの盲点である。

さらに、他の原因を除外できるような、明確に定義された診断方法はない。 中でもCKDの遺伝的な原因は、後述するように、部屋の中の象であると思われる。 腎臓の画像診断がなかったら、新生児にすでに存在し、〜30歳で高血圧になり、〜60歳で人工呼吸に至る腎症の診断はどうなるのだろうか。 確かに、多発性嚢胞腎の患者を高血圧性腎症と診断していることでしょう。 しかし、多くの遺伝性腎疾患では、高血圧になる前にCKDを診断できるような画像診断は存在しない。 いずれにせよ、高血圧性腎症の診断基準のいくつか（長期間続く高血圧と小さな腎臓）は、高血圧性腎症と診断される頃には腎臓病が進行しており、もはや原因を診断することは不可能であることを示唆している

最後に、UpToDateなどの一部の一般向け教科書の記述とは逆に、特定の特徴がないため腎生検では高血圧性腎症の診断は確認できない . 腎生検の価値は、特定の腎症を除外することにあり、高血圧性腎症の肯定的な証拠を提供することにあるのではないのだ。 したがって、高血圧性腎症の特徴とされる特徴は、UpToDateに記載されているように、大小の腎動脈と糸球体細動脈の内膜肥厚と内腔狭小、内膜肥厚と線維性内膜肥厚、細動脈壁へのヒアルリン様物質沈着、局所的または断片的グローバル硬化、糸球体の拡大、間質性線維化と萎縮、あらゆる病因の長期にわたるCKDで見つけることが可能である .

高血圧関連腎臓病。 PERHAPS NO MORE

これは2008年に発表された論説コメントのタイトルで、高血圧性腎症のepitaphとなりうるものです 。 高血圧性腎臓病の概念の終焉を主張する理由は部分的に間違っていたが（アフリカ系アメリカ人におけるCKDの高い発生率はMYH9変異体と関連していたが、MYH9変異体は腎臓病を引き起こすかもしれないが、アフリカ系アメリカ人のCKDリスク増加の原因ではない）、正しい方向性を示していた。 その2年後の2010年には、アフリカ系アメリカ人のCKD（および高血圧性CKD）の高い発生率が、アポリポ蛋白1（APOL1）のリスク変異に起因することが特定された。 実際、APOL1のリスク変異は、ヒト免疫不全ウイルス関連腎症やその他の腎症のアフリカ系アメリカ人の高いリスクの根底にある。 私たちの解釈では、APOL1腎症は、環境因子の影響を受けて重症度が変化し、最終的には分子欠陥を標的とした治療法が開発される可能性のある、普及率の異なる家族性腎臓病である。 したがって、「APOL1遺伝子の変異を認識することで、黒人患者における（高血圧性腎症の）高感度かつ特異的な診断ツールとなる可能性が高い」といった意見には同意しかねます。 実際、私たちの見解では、腎臓病の別の原因が見つかっている以上、そのようなAPOL1バリアントの存在は高血圧性腎症の診断を阻むはずである。

最近の遺伝学の進歩により、アルポート症候群、常染色体優性遺伝性尿細管間質性疾患（ADTKD）、さらにはネフローゼなどの疾患が、CKD患者や人工呼吸器使用中の成人患者に予想以上に多く存在することが明らかになった。 高血圧性腎症は、常染色体アルポート症候群（これらの患者の5～10％が高血圧性腎症と診断された）、ADTKD（これらの患者の25％）、その他の遺伝子疾患など、後にエクソーム配列決定によりそのように診断された遺伝子疾患に見られる既往の診断であった。 常染色体優性遺伝のアルポート症候群は、常染色体優性遺伝の多発性嚢胞腎と同様に頻度が高いと考えられており、後者はRRT患者の5-10%を占める見逃しにくい診断である。 ADTKD患者は30歳から70歳までRRTを必要とし、診断時に高血圧が>60%に、蛋白尿が最大25%に認められた。 通常、小児や若年者の末期腎不全（ESRD）の原因と考えられているネフローゼでさえ、予想以上に頻発している可能性がある。 ホモ接合型NPHP1欠失は透析患者の0.5%を占め、18-61歳でESRDに至る可能性がある。 90％の患者は遺伝子検査前には未診断で、高血圧性腎症を含む様々な診断を受けていた 。 CKD腎症の不明瞭で「まれな」原因を引き起こす可能性のある少なくとも20の遺伝子のうちの単一の遺伝子の変異が、すでにRRT患者の0.5％を占めるとしたら、>625腎症関連遺伝子のすべての異なる遺伝子の変異の可能性はどうだろうか。

これらのデータは明らかに、「高血圧性腎症」の診断を受け入れる前に、遺伝性腎症を除外するために徹底した遺伝子調査を行うべきことを示しています。 徹底的とは，NGSではADTKDを引き起こす特定の一般的なMUC1バリアントを診断できないため，次世代シークエンス（NGS）以上に拡大する必要があることを意味する。 MUC1遺伝子の変異が特に評価されたシリーズでは、ADTKDの最も一般的な原因であった 。 したがって、他の腎症の包括的な除外には、NGSと、比較的一般的でNGSでは見逃されることが知られている特定の遺伝子変異の検索の両方が含まれるべきである。 遺伝性腎症が除外された場合にのみ、高血圧性腎症の診断が検討される。 このような広範な診断検査は、日常の腎臓内科の手段や関心を超えているかもしれないことに同意するが、限定的な病因論的検査を行っても原因が見つからない場合、すでに「原因不明の腎臓病」という用語が存在する。 これは、広範な診断検査が行われない場合の正しい用語であり、決して高血圧性腎症ではありません。 これは、進行性CKDの異なる原因に対する治療法の選択をはるかに超える大きな問題である。 腎臓内科における治療法の選択肢が少ないことを考えると、高血圧性腎症と診断されても治療法が大きく変わることはない。臨床的根拠から免疫介在性糸球体腎炎が合理的に除外されれば、ほとんどの腎症でレニン-アンジオテンシン系遮断薬の最適化で治療は基本的に成り立っている。 しかし、ほとんどの腎症が高血圧性腎症などのラベルを得ていることが、現在病因診断のない腎症の診断を可能にするツールを開発する研究努力を妨げている可能性がある。 そして、病気を診断するツールがなければ、病態の解明や治療法の開発は進まない。 例えば、アルポート症候群の診断がつかない場合、現在行われているアルポート症候群の臨床試験に患者さんを登録することができません。 このように、CKDの病因診断の複雑さを受け入れなければ、腎臓内科は精密医療革命に乗り遅れることになる。

CONCLUSION

高血圧性腎症は依然として除外診断で、実際には高血圧患者における原因不明のCKDという意味である。 この用語を廃止するか，疾患の早期診断を可能にする厳格な診断基準を定義する時期に来ている。 正しい因果関係の評価と病因に基づいた治療が腎臓学の進歩の鍵であり、「高血圧性腎症」が不十分な診断作業をごまかすために役立つということは、もはや認めるべきではないだろう。 原因不明の腎症という診断が、より誠実であり、腎臓内科のコミュニティにとって有用であろう。 この点で、他の腎症を除外するための病因論的検査は、21世紀には、家族性腎臓病の遺伝子パネルと、NGSでは診断できないMUC1のような遺伝子変異の特異的評価を含むべきである。 徹底的な病因論的診断のためのワークアップはコストがかかり、現在のところ日常臨床の場ですべての患者に対して可能ではないし、ほとんどの患者にとって治療に大きな影響を与えるものではないが、不十分な診断ワークアップの代名詞として高血圧性腎症という言葉が広く使われていることに疑問を投げかける試験運用が必要であろう。 原因不明のCKDという診断につけられたスティグマを取り除かなければならない。 原因不明のCKDは、あらゆる診断検査が行われなかった場合の診断状態を正確に表現したものと考えるべきである。 腎臓学の進歩には、腎臓病の原因を詳細に理解することと、異なる腎症に特異的な発症メカニズムを探求できるような正確な診断基準が必要であり、それは精密腎臓学のために必要な最初のステップなのである。

FUNDING

支援先：FIS/Fondos FEDER PI17/00257, PI18/01386, PI19/00588, PI19/00815, DTS18/00032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18/00064 and PERSTIGAN AC18/00071.PI18/2010), ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA2-CM.

CONFLICT OF INTEREST STATEMENT

利益相反はない。

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