CONCLUSIONS
これは、インスリン感受性を直接評価して、空腹時および負荷時インスリンレベル、従来の心血管危険因子およびCADと関連付けたこれまで最大の疫学調査である。 インスリン感受性の低さとCADとの関連は、主要な心血管危険因子の影響とはほぼ無関係であるという我々の知見は、インスリン感受性のマーカーとして空腹時インスリン値を用いた先行研究（6-13）と一致している。 これらの先行研究のいくつか（8,9,30）とは対照的に、SiとCADとの関連は、脂質、高血圧、喫煙の影響とは無関係に、非常に有意であった。 これらの結果は、以前に報告された(17-19)低Siと動脈硬化の指標である頸動脈の壁厚との関連とも一致するものであった。 IRASのCAD症例と対照症例の内頚動脈の内膜中膜厚を比較すると（図2）、最もインスリン抵抗性の高いCAD症例では、最も広範囲の頚動脈動脈硬化があることが確認された。 このように、インスリン感受性の低下は、潜在的な頸動脈の動脈硬化と臨床的なCADの両方に関連している。
Siと頸動脈壁厚（17）またはCAD（今回の報告）との関連は、空腹時または2時間インスリン値との関連とは無関係で、ずっと強いものであった。 インスリン抵抗性とCADの関連に対する，提案されているインスリンの粥状作用（13）の正確な寄与は，この横断的解析では定量化が困難であるが，比較的小さいと思われる（表2，モデル1a対1d）。 このことは、以前に報告されたインスリンレベルとCADとの間の変動的で一般に弱い関連と一致している(30)。 一方、我々のデータは、高血圧（31）、脂質異常症（32）、糖尿病（高血糖または他の危険因子を通して作用）が、低いSiとCADの間の関連性のかなりの部分を媒介することを確認した＜2591＞＜6963＞この研究は、正常、障害、または糖尿病耐糖能の人々の大規模集団で直接インシュリンの感受性を測定した最初のものである。 Siの測定は空腹時インスリン血症よりも難しいが、Siの解釈（グルコース動態に対するインスリンの有効性）は空腹時インスリン値よりも容易である。 空腹時インスリン値はインスリン抵抗性によって上昇しますが、その程度は膵臓のインスリン分泌能によって制限され、周囲の血糖値やインスリンのクリアランスによって変化します。 したがって、空腹時インスリン血症は、糖尿病、インスリン分泌障害（例えば、IGT患者の大部分）、ある種の高インスリン血症（例えば、インスリノーマ）、インスリンクリアランス障害（例えば、肝硬変）のある個人におけるインスリン感受性指標としてはあまり有用ではありません。 IRASプロトコルの大きな利点は、CADのリスクが2〜4倍上昇する糖尿病患者のインスリン感受性を測定できることである(12,35)。 しかし，糖尿病は，米国では30～64歳の6～14％，64歳以上の18～32％が罹患している（36）。
インスリン感受性評価における最小モデル解析の利点にもかかわらず，この方法ではIRAS参加者の約16％において「ゼロSi」推定値となった（正常者2％，耐糖能異常者13％，糖尿病患者の36％においてである）。 「インスリン感受性ゼロ」は受け入れがたい概念であるが、Si＝0のIRAS参加者は、Si＜8200＞0の他のインスリン抵抗性IRAS参加者よりもメタボリックシンドロームの特徴を有していることが証明された（37）。 この現象は、最近、Siの最小モデル推定の基礎となるシングルコンパートメントのグルコース分布の仮定によるもので、肝グルコース代謝に対するインスリン作用が含まれていないためと説明されている(38)。 より厳密な2コンパートメントモデリングは、複雑さと放射性標識トレーサーを使用するため、野外調査には適さない。 しかし、Siを見かけ上負の値にすることで、その偏差を一部補正し、ユーグリセミッククランプによるインスリン感受性の指標との相関を改善することができる（39）。 負の値を許容してSiを再計算したところ、Si値の順位はほとんど変わらなかった。 このように計算されたSiの5分位ごとのCADのOR（データは示していない）は、従来のSi値を用いて計算された図1に示されたものとほぼ同じに見えた。 これは、2コンパートメントモデルによるSiの推定値が1コンパートメントモデルのSiの推定値と完全に相関していることから予想されることである(38)。 したがって、最小モデルは、ユグリセミッククランプや2コンパートメントモデルと比較して、系統的にインスリン感受性を過小評価するが、大規模な自由生活集団において、信頼性が高く、費用効率が高く、最小限の侵襲でインスリン感受性を測定する方法を提供することができた。 まず、Si、インスリンレベル、CADの関係は横断的に評価され、CADの原因の一つとして提案されたインスリン感受性の低さの役割は、縦断的研究で確認される必要がある。 IRASコホートは、毎年の参加者インタビューと、報告された致死的および非致死的イベントの医療記録の委員会レビューを通じて、主要な心血管疾患のエンドポイントを確認しながら、前向きに追跡調査されている。 このコホートの10年間の追跡調査は2005年に完了する予定である。
第二に，IRASコホートは厳密には集団ベースではない。 研究参加者は2つの既存の集団ベースの疫学研究と2つの健康維持組織集団から抽出されたが，IGTと糖尿病を有する個人はデザインにより過剰にサンプルされた。 一方、プロトコルと特定の除外基準が要求されたため、最も重症の糖尿病またはCADの患者は研究対象から除外された。 以前報告された最もインスリン抵抗性の高いIRAS参加者の頸動脈アテローム性動脈硬化症が予想より少なく（17）、今回の研究でそのグループのCAD有病率が予想より低いのは、「生存者バイアス」によるものかもしれない。 これは、最も重症のCADを有する個人が死亡したか、不参加を選択したか、除外された場合に起こり得る。 この潜在的な選択バイアスは、SiとCADの真の関連を過小評価する傾向がある。
第三に、研究集団にはヒスパニックと非ヒスパニックの白人のほか、アフリカ系アメリカ人も含まれていたが、これらのサブグループそれぞれにおいてエンドポイントが比較的少ないため、低いSiとCADの関係における民族の違いを検出する能力が制限された。 Siと民族性の間には明確な相互作用はなく（P > 0.4、データなし）、今回の解析では民族性による層別は行わず、調整した。
第四に、研究基準によるCAD状態の誤分類があったかもしれない。 CADの最も重度の臨床症状または心電図症状を有する91人のみが「症例被験者」として分類されたが、明らかに多くの参加者がある程度のCADを有するが「対照被験者」として分類された。 冠動脈造影や冠動脈石灰化のための電子線断層撮影など，CADを記録するためのより正確な方法は，この大規模な研究には侵襲的すぎるし，費用もかかりすぎた． 我々のCADの定義は、CADとSiを含む危険因子との真の関連を過小評価している可能性が高い。 最近、動脈造影で証明されたCAD患者13人と対照者10人を対象とした研究（3）では、インスリン感受性に有意差があり、今回報告した結果と一致した。 より簡便な方法を求めて、SiをFSIGTから導き出せるインスリン感受性のホメオスタシスモデル評価（HOMA）測定に置き換えた（39）。 最も単純なモデル1aを除いて、どのモデルでもHOMAはCADと関連していなかった。 Siよりも入手しやすいが、インスリン感受性のHOMA推定値は、IRASサイズの研究では精度が不十分であるようだ。
最後に、Siとインスリン値は、部分的には測定精度に関連し、部分的には急な日変化や日内変化に起因して、大きな変動を示す(40)。 IRAS参加者58名で1週間以内に2回測定したSiのクラス間相関は0.67であったのに対し、空腹時インスリンでは0.76であった。 したがって、我々がSiを空腹時インスリン値より正確に測定し、これがCADとSiの関連を空腹時インスリンより強く説明する可能性はない。 我々は、代替モデル1、2、5において、1回の測定ではなく、2回の空腹時インスリン測定の平均値（経口ブドウ糖負荷試験日とFSIGT日）を用いることによって、このことを確認した。 空腹時インスリンのORのいくつかはわずかに増加したが、SiのORと関連するP値はほとんど変わらなかった。 IRASの2時間インスリン値の再現性は推定していないが、48時間間隔で調査した健常者では>30%のばらつきがあり（41）、これはSiや空腹時インスリンの再現性に匹敵する。 2591>
米国の三大民族を代表する中年女性および男性において，正常，耐糖能異常，糖尿病性耐糖能異常を含むCADと低いインスリン感受性が横断的に関連していることを見出した． この関連は、CADと空腹時または負荷時インスリン値との関連とは無関係であり、それよりも強かった。 脂質異常症，高血圧，糖尿病，肥満，脂肪中心性は，インスリン感受性の低さとCADとの関連を一部説明した
。