Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3)
MJD はSCA1 とSCA2 に大きく類似している． また、発症年齢も30～40代と類似しており、経過も類似している。 多数のMJD患者を分析した結果、運動失調に加えて、一部の患者では顕著なパーキンソン病的特徴、または上位運動ニューロン徴候、前角細胞および感覚ニューロン病変に関連した徴候が含まれることが示唆されている。
分子生物学的解析に先立ち、臨床的にMJDと診断された剖検組織の古典的研究では、他のSCAとはやや異なるCNS病変のパターンを報告している（SequirosとCoutinho、1993）。 この組織は、後にMJD変異を持つことが確認された家族のものである。 他のSCAとは異なり、小脳のプルキンエ・ニューロンは下オリバリー・ニューロンと同様に比較的保存されていた（Fig.5.9）。 小脳歯状核、淡蒼球、黒質（図5.11）、橋状核、赤核、動眼神経、トロクリア神経、第十二神経、前庭神経など様々な脳神経核でニューロン枯渇が顕著だった（図5.12；Rüb et al, 2004）、脊髄の前角細胞、クラーク柱の神経細胞（Takiyama et al, 1994, Durr et al, 1996）。 研究者たちは、gracile核とcuneate核におけるニューロンのスフェロイドを記述した。 また，内側レムニスキ，脊髄小脳路，背側柱などの関連する白質路の多くが変性変化を示していた． 小脳、MJD（SCA3）。 プルキンエ神経細胞はBergmannアストロサイトで区切られ等間隔に配置されている。 これらの大型ニューロンの脱落はSCA1よりはるかに少ない。 H&E、低倍率。
Fig.5.10. 髄質、MJD（SCA3）。 腹側髄質の下垂体核の起伏に規則正しく分布する神経細胞が見られる。 LFB/PAS、低倍率。
Fig.5.11. 黒質，MJD(SCA3)． 散在するneuromelaninを含む神経細胞が色素を含んだマクロファージと混在している。 多数の空胞と増殖中のアストロサイトが野の下部を埋めている。 H&E、中間倍率。
Fig.5.12. 外側髄質、MJD（SCA3）。 前庭核の領域で大型ニューロンの少なさが目立つ。 LFB/Nissl染色、中間倍率。
Rüb ら（2003、2008）は、従来の100μm厚の切片を用いてMJD組織損傷の詳細かつ体系的な探求を行い、これにより解剖学的領域の病理変化をより明確にすることが可能となった。
巨視的なレベルでは、罹病期間が15年を超えると、脳重量が著しく減少する。 小脳と脳幹の一貫した萎縮が見られる。
小脳では歯状核細胞と鉤状核細胞は全滅するが、プルキンエ細胞の消失は中程度から軽度であり（Rübら、2003）、プルキンエ細胞が保存されているという報告もある（Sequiros and Coutinho, 1993; Durr ら, 1996）。 生き残った歯状神経細胞は、樹状突起の拡大とシナプス末端の増殖の組み合わせとして特徴づけられるグルモス変性を示すことがある（Koeppen、2002年）。 プルキンエ細胞のカルビンジンに対する免疫反応性は保たれている（Kumada et al.） 顆粒細胞層はアストログリオーシスを示すことがある。 TUNEL染色で顆粒細胞層にアポトーシスを認める症例は少数例である(Kumada et al., 2000)。 小脳白質路の近心・遠心路、例えば、中・上小脳脚は変性しているように見える。 下小脳脚も影響を受けるが、一部の報告によるとこの構造は温存されている(Durr et al., 1996)。
小脳に入力する橋状核はかなりの程度失われている。 赤核、弧状核、背側傍大脳網様体核、外側網様体核、ローラー核など、さまざまな小脳前核の病変がある。 下オリバリー核はわずかに関与するか、あるいは免除されることがある。 すべての眼球運動神経核と眼球運動系の前運動核の神経細胞集団は枯渇している。 損傷した構造には、III、IV、およびVI神経核、内側縦束の吻側間質核、大脳皮質の網様体節核、サッカードの興奮性バーストニューロン、ラフェ間質核、舌下前質核が含まれる。 MJDにおける小脳および非小脳由来の眼球運動機能のいくつかの異常は、ここで述べたような病理学的変化と関連する可能性がある。 前庭核は一貫して影響を受けている。 前庭-眼反射の消失は、MJD患者の初期の所見となることがある。 摂取に関連するすべての頭蓋運動核（運動V、顔面、曖昧、X背側運動核、孤束核、網様体形成の関連核を含む）が影響を受ける。 中脳ドーパミン系（黒質コンパクト部および腹側被蓋核）は壊滅的な打撃を受けることがあり、MJDの臨床像は、一部の患者ではパーキンソニズムに似た運動性硬直症候群が支配的になることがある。 また、ノルエピネフリン作動性である小脳座でも神経細胞の消失が観察される。 コリン作動性では、小丘核のpars compactaが侵される。 下丘、外側レムニル核、上オリーブ核、蝸牛核のニューロン脱落が示すように、聴覚系を司る核が影響を受ける（Rübら、2008年）。 脳幹の体性感覚核は、三叉神経核、鉤状核、楔状核、外楔状核など、調査したすべての患者において一貫して重度の影響を受けているものが多数あります。 脳幹の白質路には、内側および外側レムニシ、内側縦束、台形体が含まれる。
小脳からの流出を受ける視床腹外側核では、ニューロン集団が減少する。 体性感覚野の腹側後外側核と腹側後内側核では，それぞれ80%と40%の症例で細胞減少が見られた。 さらに、視床の視覚関連構造である滑車外側核、滑車下核、外側被蓋体などの細胞も枯渇している。 しかし、MJD患者では、求心性の視覚機能は明らかに障害されていない。 GABA作動性の視床網様核が影響を受ける。
終脳と間脳にある基底核運動ループも一貫した病理学的所見を示す。 神経細胞は淡蒼球，視床下核，視床腹前核で失われる(Durrら, 1996; Rübら, 2008)。
脊髄では、前角細胞の一貫した喪失が見られる。 クラーク柱の細胞は脊髄小脳路の損失と関連して失われる。 楔状筋膜と鉤状筋膜は，MJDにしばしばみられる感覚神経障害と後根神経節細胞の消失に関連した変性がみられる。 また、大きな自律神経失調症でないにもかかわらず、中外側柱における細胞の消失が報告されている(Durr et al., 1996)。 MJDでは末梢神経障害がしばしばみられ、神経生検では有髄、無髄の両繊維の減少が形態学的に確認されている(Lin and Soong, 2002)。
大脳新皮質、線条体、辺縁系、前脳基底部/辺縁系コリン作動性システム、海馬、大細胞性前脳基底核、視床下部、ラペ核、手綱核、後角ニューロン、体性感覚皮質はすべて免荷される(Rüb et al, 2007）。
まとめると、神経病理学とMJDの臨床症状には幅広い相関がある。 運動失調は，プルキンエ細胞の枯渇よりも，橋状核や歯状核などの小脳求心系や小脳求心系の変性に関連しているように思われる。 また、体性感覚路の関与も大きく、臨床的な運動失調の一因となる。 さらに、多くの種類の眼球運動異常、前庭障害の早期発生、咳や嚥下障害などの識字障害など、脳幹構造の損傷に関連する臨床障害が顕著である。 ジストニアなどのパーキンソン病やその他の基底核の徴候は、MJDで顕著になることがあり、これは先に述べた黒質および線条体の病変と相関している。 筋萎縮と筋収縮は前角細胞の病変に関連している。 末梢神経障害の徴候は、後根神経節細胞の喪失とそれに続く末梢神経の求心性神経線維の喪失による二次的なものである。 なお、MJDの病態は、これまで「棘突起萎縮症」や「常染色体優性線条体ニグラル変性症」として報告されている
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