1941年にKölmeierによって発表され，1年後にDegosらによって別の疾患として記述されている悪性萎縮性丘疹症（Kölmeier-Degos病：MAP)である． MAPは70年近く前から知られていましたが、その病態はいまだ不明です。 今日まで200例以下しか報告されていない稀な疾患です。 MAPの初発症状は通常、生後20年から50年の間に起こりますが、新生児や小児のMAPの単発症状も報告されています。 1親等以内の親族に発症が多いことから、常染色体優性遺伝が示唆されている。
以下では、MAPの概要と、提案されている疾患発生に関する理論の要約を紹介する。
臨床症状
MAPの診断は、ほとんどの症例で、診断に必要な皮膚病変に基づき行われる。 この病変は約0.5～1cmの大丘疹で、中心部は萎縮した磁器様の白色、縁は紅斑、遠隔拡張性で、主に体幹と上肢に発生します（図1、2）。 初期には小さな紅斑性丘疹が出現します。 数日後、中心がくぼみ、特徴的な形態を示すようになります。 手掌、足底、頭皮、顔面が侵されることは稀です。 一方、腸や中枢神経系、肺（胸膜炎や心膜炎を起こす）、眼などの臓器に限局した梗塞が多発し、内臓への浸潤も報告されている。
Köhlmeier-Degos 病の皮膚病変で、女性患者の下肢に散在した典型的な病変を示したものです。
男性患者の上肢に陶磁器色の中心部とその周囲の紅斑を有する特徴的病変を認める。
予後
明らかに特発性の皮膚疾患と全身性病変を伴うMAPの予後が著しく異なるため、一部の著者により、最初の変異型は、後者の「悪性」に対して、「良性萎縮性丘疹症」と呼ばれてきた。
いわゆる良性型は、典型的な皮膚病変が数年から生涯にわたって持続し、内臓の病変を伴わないことが特徴である。 特に第一度近親者の間で遺伝の徴候を示す症例が数例ある。 悪性型は、皮膚と内臓の病変が同時に、あるいは引き続いて起こるのが特徴である。 全身症状は多くの場合、腸穿孔や腹膜炎、脳動脈血栓症や大量の脳出血、髄膜炎、脳炎、神経根症、脊髄炎などの重篤な合併症を引き起こし、患者の約50％が2〜3年以内に致死的な経過をたどるといわれている。 肺の病変に続いて、胸膜炎や心膜炎を起こすこともある。 予後は、死亡率を決定する虚血性合併症の程度に左右される。 また、眼瞼、結膜、網膜、強膜、脈絡叢などの眼病変や、神経病変の二次的な副作用として複視や眼筋麻痺の発現も報告されています。
診断
MAPの診断は臨床的なもので、組織学的所見によって支持されることがあります。 古典的な組織学では、冠状動脈深部の血栓性閉塞によるくさび形の結合組織壊死が認められる。 しかし、これらの特徴的な特徴は、すべての症例で証明できるわけではない。 Harvell らは、症例報告の中で、病変の存在期間による組織像を検討した。 初期の病変では，表在性および深在性の血管周囲リンパ球浸潤が認められ，明瞭なムチン沈着があり，エリテマトーデスに類似している。 完全に進行した病変では、真皮表皮接合部の変化がより顕著で、表皮の萎縮と乳頭状真皮の硬化領域が見られた。 これらの特徴は，硬化性萎縮性苔癬の最小変種と考えられる． 後期病変では，初期病変や完全進展病変に比べ，くさび形の壊死，まばらなリンパ球，著しく少ないムチン沈着が見られた（図3）．
皮膚病変の生検では、楔状壊死、動脈閉塞、表皮萎縮、角質増殖および角質のコラーゲン線維の不連続がみられた。
臨床検査値の変化は報告されておらず、診断の根拠となるようなマーカーも存在しません。 しかし、比較的多くの患者が血液凝固の異常を示すと報告されている。
病因および病態
MAPの病因はまだ説明できない。 一連の仮説はあるが、まだ証明されたものはない。 この疾患の病態生理に関する最も妥当な3つの仮説は、血管炎、凝固障害、内皮細胞の一次機能障害である。 異質ではあるが、前述の病因論的提案は必ずしも相互に排他的なものではない。 Soterらは、血管の炎症がMAP発症の引き金になることを提唱しています。 この炎症は、MAP患者の組織検体では必ずしも炎症細胞を示さないことから、本疾患の初期症状として評価されました。 Suらは、皮膚病変の最も顕著な特徴として、「リンパ球関連壊死性血管炎」を挙げています。 さらに、彼らは本疾患の播種性血管炎過程と一部のエリテマトーデス患者の皮膚病変が類似していると思われることを観察しています。 現在、Magroらは、この病気で死亡した4人のMAP患者の皮膚、消化管および脳血管に顕著なC5b-9の沈着を報告している。 すべての症例で、インターフェロン-αの高発現（タイプIインターフェロン誘導性蛋白であるMXAの組織発現に基づく）、内皮管状封入体、末梢血単核細胞におけるインターフェロン遺伝子シグネチャーが証明された。 MXAの発現はC5b-9の沈着パターンと平行していた。
凝固障害としてのデゴス病
真皮（網状層）深部の血栓は、MAPの主要なイベントである。 血流の低下とそれに伴う内皮細胞の障害により、ムチンの沈着と単核球の凝集が起こる。 数人の著者は、選択された患者において線溶系機能障害を観察している。 StahlらとDruckerは、in vivoで血小板凝集の増加を示した一人の患者について報告している。 両者とも血小板凝集抑制剤、すなわちアスピリンとジピリダモールによる治療で非常によく反応した。 Blackらは、MAP患者の皮膚病変の新旧の丘疹の中心部の小血管の周囲で、線維素溶解が完全に消失していることを観察しています。 Vazquez-Doval らと Olmos らは、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1 の活性の上昇を、Paramo らは、MAP 患者の血清プラスミノーゲンレベルが低下していることを報告しています。 また、Englertら、Mauadら、Farellらは、ループスアンチコアグラント陽性の患者を単独で治療しています。 さらに、吉川らは、トロンビン-アンチトロンビンIII複合体およびプラスミン-α-2プラスミンインヒビター複合体の持続的な増加について述べている。 これらの観察結果は、MAPの病態を説明するのに役立つと思われる。 現在、Meephansanらは、MAP患者2名の組織サンプルにおいて、血管周囲、血管内、神経周囲に浸潤する炎症細胞が、骨髄間質細胞や内皮細胞から分泌され、巨核球前駆細胞を活性化し、血小板活性化を促す間質細胞由来因子（SDF-1/CXCL12）で強く染色されることを観察している。
内皮細胞の一次的、二次的機能障害としてのMAP
Tribbleらは、血管内皮の異常な膨潤と増殖が皮膚、腸、中枢神経系の血栓症を引き起こすと想定しています。 また、Howardと西田は、電子顕微鏡を用いて内皮細胞内に管状網状凝集体を観察した。 従って、ウイルスや細菌感染が内皮の変化の原因として作用している可能性がある。 他の著者らは、MAP患者の皮膚検体の電子顕微鏡観察で、細胞質内パラミクソウイルス様封入体を示した。
管理
MAPに対して一律に有効な治療法は存在しない。 線溶療法、シクロスポリンA、アザチオプリン、シクロホスファミド、コルチコステロイドなどの免疫抑制療法はほとんど効果がない。 さらに、免疫抑制時にMAPが悪化した症例も報告されています。 エクリズマブによる探索的治療は、皮膚や腸の病変に対する初期効果が報告されているにもかかわらず、全身症状の発生や進行を防ぐことはできませんでした（私信）。 その他、アセチルサリチル酸（アスピリン）、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チクロジピン、ヘパリンなどの抗凝固剤や血液灌流促進化合物による治療努力により、単発で皮膚病変の一部退縮を達成しました。 したがって、これらの薬剤は新規にMAPと診断された患者に対する最初の治療法として使用することができる。 現在、皮下投与のトレプロスチニルは、腸管と中枢神経系に症状を示すエクリズマブ耐性MAPの症例でテストに成功している（Lee S. Shapiro博士、Albany、ニューヨーク、私信）
診断されたMAPは、全身性、生命危機型に移行する可能性があるので、毎年のフォローアップは必須である。 このフォローアップには、皮膚の臨床検査に加え、脳MRT、胃カメラ、大腸カメラ、胸部X線検査、腹部超音波検査など、長期予後を評価するための追加検査が必要である
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