A New Classification of Prodrugs
プロドラッグの薬事設計における主な目標は、バイオアベイラビリティを高める、あるいは副作用を減らすなど、原薬の薬力学的または薬物動態学的に不利な特性を回避することである。 しかし、プロドラッグ製品の開発における主な懸念は次の2点である。 (1）プロドラッグが十分に速く、完全に活性薬剤に変換されるかどうか（言い換えれば、どのくらいの期間、どのくらいの量が体内で無傷で残っているか）、（2）プロドラッグが活性薬剤の毒性プロファイルに大きく寄与するかどうか（変換後の活性薬剤と比較してユニークで異なる毒性を示す場合に特に重要）です。 これらの懸念は相互に関連しており、医薬品の品質、安全性、有効性プロファイルを向上させるという戦略的目標と密接に関連している。 したがって、プロドラッグのリスク・ベネフィットを評価する立場からは、活性薬剤への変換部位に基づく分類システムが最も有用であり、変換過程の動態や製品の有効性と安全性に対するプロドラッグと活性薬剤の貢献度についての知見を得ることができる。 この提案では、プロドラッグは最終的な活性薬剤に変換される細胞部位に基づいてタイプIとタイプIIに分類され、タイプIは細胞内で変換されるもの（例えば, 抗ウイルスヌクレオシドアナログ、脂質低下スタチンなど）、タイプIIは細胞外、特に消化液や全身循環系で変換されるもの（リン酸エトポシド、バルガンシクロビル、フォサンプレナビル、化学療法や免疫療法用の抗体、遺伝子、ウイルス指向性酵素プロドラッグなど）である。 両タイプは、さらにSubtypesに分類されます。 細胞内の変換部位が治療部位でもあるかどうか、または変換が消化管（GI）液または全身循環で起こるかどうかに基づいて、タイプIA、IBおよびタイプIIA、IIBおよびIICに分類されます（表1参照）。
| プロドラッグのタイプ | 変換部位 | サブタイプ | 変換の組織位置 | 例 |
|---|---|---|---|---|
| Type I | Intracellular | A | Type IA: アシクロビル 5-フルオロウラシル シクロホスファミド ジエチルスチルベストロール二リン酸 L-ドーパ 6-メルカプトプリン ミトマイシンC ジドブジン |
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| B | IB型。 カバマゼピン カプトプリル カリソプロドール ヘロイン モルシドミン パリペリドン フェナセチン プリミドン サイロシビン Suldinac Tetrahydrofurfuryl disulfide |
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| タイプII | 細胞外 | GI液 | IIAタイプ。 リスデキサムフェタミン 酸化ロペラミド オキシフェニサチン スルファサラジン |
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| B | タイプIIB: Acetylsalicylate Bacampicillin Bambuterol Chloramphenicol succinate Dihydropyridine pralixoxime Dipivefrin Fosphenytoin |
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| C | IIC: ADEPs GDEPs VDEPs |
Type IA prodrugsには多くの抗菌剤および化学療法剤（e.g., 5-フルオロウラシル)がある。 IB型プロドラッグは、特に肝細胞の代謝酵素に依存して、細胞内でプロドラッグを活性な薬物に変換する。 タイプIIプロドラッグは、エステラーゼやホスファターゼなどの一般的な酵素または標的指向性酵素に依存して、GI液の環境下（タイプIIA）、全身循環および/または他の細胞外液区画内（タイプIIB）または治療標的組織/細胞付近（タイプIIC）で細胞外変換される。 重要なことは、プロドラッグは複数のサブタイプ（すなわち、混合型）に属することができることである。 Mixed-Typeのプロドラッグは、複数の部位で変換されるものであり、並列または連続したステップのいずれかになる。 例えば、標的細胞と代謝組織の両方で同時に変換されるプロドラッグは、「タイプIA/IB」プロドラッグと呼ばれます（例えば、HMG Co-A 還元酵素阻害剤およびいくつかの化学療法剤；「/」がここに適用されていることに注意）。 プロドラッグが、例えば、最初にGI液中で変換され、次に標的細胞内で全身的に変換される場合、それは「タイプIIA-IA」プロドラッグと呼ばれる（例えば、テノホビルジソプロキシルフマレート；ここに適用される記号「-」に注意）。 多くのADEP、VDEP、GDEP、および未来型のナノ粒子またはナノキャリアに結合した薬剤部位は、当然ながら順次混合型プロドラッグとなり得る。 これら2つのサブタイプを区別するために、記号ダッシュ「-」は変換の連続したステップを指定し示すために使用され、並行混合型プロドラッグに使用される記号スラッシュ「/」と区別することが意図されています。 例えば、タイプIIAのプロドラッグは、GI液で活性薬剤に変換されることを示し、医薬品の安全性/毒性プロファイルは、活性薬剤によって完全に反映され、それに代わるものとして解釈することができる（GI部位に未変換プロドラッグが残留せず、全身性プロドラッグが測定不可能であるという事実によって検証されるように変換が完了したと仮定している）。 プロドラッグのリスク評価に関するより詳細な議論および分析的アプローチは、以前に発表された論文に記載されています。
要約すると、提案された命名法を通じて洞察を得ることにより、リスク-ベネフィット評価は、動態に関する情報、標的組織および代謝組織の影響が指定したプロドラッグの種類によって十分に明らかになるため、より効果的に行うことができます。