（FGF,EGF,FDGF）＜9158＞ PTEN P13K Akt1 Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF ＜5458＞ ＜9158＞ ＜2819＞ 増殖とは、ほとんどすべての組織で起こる細胞分裂で、細胞の数が増える生理的なプロセスである。 有糸分裂は、真核生物が体細胞の数を増やすために、多細胞生物などの細胞を分裂させる主な方法である。 細胞の有糸分裂では、1つの母細胞が分裂して2つの娘細胞を作り、傷ついたり死んだりした細胞と入れ替わるので、細胞分裂と細胞死や分化による細胞の喪失のバランスで細胞増殖が定義される。 細胞増殖のプロセスは、胚発生時から単細胞または複細胞の胚から全生物が発生するまでに重要な役割を果たし、古い細胞を新しい細胞にリサイクルすることで成体組織の恒常性の維持に重要な役割を果たし続ける。
細胞増殖の概要初期発生は、胚細胞の急速な増殖が特徴で、その後分化して多細胞動物の組織と器官を構成する多くの特殊な種類の細胞が作られる。 分化が進むにつれて細胞の増殖速度は低下し、成体ではほとんどの細胞が細胞周期のG0期で停止している。 分化した細胞の中には二度と分裂しないものもあるが、ほとんどの細胞は傷害や細胞死によって失われた細胞を補充するために、必要に応じて増殖を再開することが可能である。 さらに、一部の細胞は生涯を通じて継続的に分裂し、成体動物で回転率の高い細胞を置き換える。 このように細胞増殖は、成人の組織や器官において一定数の細胞を維持するために、細胞死と慎重にバランスをとっている。
一般に、成人動物の細胞は、細胞増殖に関して3つのカテゴリーに分類することができる。 それらは胚発生の間に生成され、分化し、そして生物の一生を通じて保持される。
細胞増殖の制御
- Growth factors
幅広い成長因子が、細胞表面受容体の第2の主要タイプであるチロシンキナーゼ（RTK）と結合し、細胞増殖、分化、細胞生存を制御しています。
線維芽細胞増殖因子（FGF）は、創傷治癒や血管新生に関与する成長因子ファミリーです。 このファミリーの様々なメンバーの中で、FGF-2とFGF-4はin vitroでヒトの細胞増殖を増加させることが示されています。 FGFは、様々な種類の細胞において、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）カスケードを介して増殖のシグナルを送ります。
FGFは線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）に、上皮成長因子（EGF）は上皮成長因子受容体（EGFR）に、血管内皮成長因子（VEGF）と血小板由来成長因子（PDGF）はPDGFRに結合する。 と肝細胞増殖因子（HGF）がc-Metに結合すると、ホスホイノシチド-3キナーゼ（PI3K）が活性化し、PIP2をPIP3に変換してAkt/プロテインキナーゼB（PKB）と分裂促進因子（MAPK）Erkを活性化させることがわかった。 リン酸化されたErkは核に入り、c-mycなどの細胞増殖遺伝子の転写を活性化するか、Rskなどの下流受容体を活性化し、増殖遺伝子を活性化します。
- 骨形成タンパク質（BMP）
TGFβスーパーファミリーに属する骨形成タンパク質（BMP）は、骨形成に影響を及ぼすことが知られています。 BMP-2とBMP-3はともに細胞の増殖を増加させることができる。 これらの因子はすべて異なる速度で骨形成に影響を与え、一部は増殖に大きな影響を与えるので、これらの成長因子の相乗的なペアは、最適な用量で、骨再生プロセス中の特定の時点で使用することができます。 TGFβシグナル伝達は、TGFβまたはそのファミリーからの因子が、別のそのような膜貫通タンパク質（受容体I）を募集するII型セリン・スレオニンキナーゼ受容体に結合するときに起こる。 受容体Iは細胞内の主要な下流分子であるSMADをリン酸化し、核内への移動と特定の遺伝子の転写を引き起こす。 受容体Iは、SMAD1、SMAD5、SMAD8をシグナルするALK-1、ALK-2、ALK-3、ALK-6、またはSMAD2、SMAD3をシグナルするALK-4、ALK-5、ALK-7である。 SMAD1、SMAD5、SMAD8によるシグナルは軟骨細胞分化に必要だが、SMAD2またはSMAD3によるシグナルは軟骨細胞の分化を阻害する。 TGFβやこの成長因子ファミリーのメンバーは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、Rho GTPase、ホスホイノシトイド3キナーゼ（PI3K）経路を介したシグナル伝達も可能である。 一方、BMP-3の分裂促進作用は、MAPKシグナル経路のいずれでもなく、TGFβ/アクチビンシグナル経路によってもたらされ、ALK-4、SMAD 2およびSMAD 3が主要なプレーヤーとして関与していることが判明しています。
- Notch1 intracellular domain (NICD)
Notchシグナルは主にDSL (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) 家族のリガンドが隣接細胞のNotch受容体を活性化すると、そのシグナル伝達は活性化されます。 これにより、Notch細胞内ドメイン（NICD）が放出され核局在化し、転写調節因子とともに標的遺伝子の発現を変化させる。 Notch1細胞内ドメイン（NICD）の過剰発現は、細胞増殖を抑制し、甲状腺髄質癌細胞の神経内分泌表現型を変化させることが示されている
病態生理学における細胞増殖
癌はあらゆる種類の細胞の異常増殖に起因しうるものである。 患者にとって最も重要な区別は、発生部位にとどまる良性腫瘍と、正常組織に侵入して全身に広がる悪性腫瘍の間である。 PSAT1は、セリン生合成を触媒するホスホセリンアミノトランスフェラーゼのタンパク質コード化遺伝子です。 これまでの研究から、PSAT1は大腸がんや非小細胞肺がん（NSCLC）においてがん遺伝子として働くことから、細胞増殖に重要な役割を担っていることが分かっています。 大腸がんでは、PSAT1が過剰発現しており、細胞増殖や化学療法抵抗性に寄与していることから、予後不良であることが知られています。 また、ER陰性乳がんでは、PSAT1が有意に発現しており、患者の予後不良と相関していることが明らかになりました。 さらに、PSAT1 は ATF4 によって制御され、その結果 GSK-3β/β-catenin 経路が活性化されることが明らかになった。 その結果、サイクリンD1の発現が増強され、細胞増殖が促進された。 多くの結果を統計的に解析した結果、PSAT1の発現増加は、腫瘍の発生や予後不良と相関していた。 これらの結果から、ER陰性乳癌のイニシエーションと発生におけるPSAT1の役割を推測することができた
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