このワークショップは、
オーガナイザー
James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoniからの寛大な支援により実現されました。
ワークショップの内容：
第217回ENMCワークショップ「RYR1-Related Myopathies」が2016年1月29日から31日までオランダのナールデンで開催されました。 このワークショップには、7カ国（英国、米国、イタリア、スイス、フランス、オランダ、カナダ）から20名の学際的なグループが参加し、17名の臨床および基礎科学研究者、RYR1患者、患者の親、RYR1財団の代表（www.ryr1.Foundation）が含まれた。
「重度の先天性神経筋疾患を持つ子供の親として、ナールデンでRYR1関連ミオパチーのワークショップを開催してくださったENMCに心から感謝の意を伝えなければなりません。 このフォーラムは、世界の第一線の専門家が最新の研究を発表し、アイデアを共有し、協力しながら理論を発展させるための完璧なプラットフォームを提供してくれました。 RYR1ミオパチーは、RYR1遺伝子の変化や変異が原因です。 このRYR1遺伝子の変異は、通常、片親または両親から受け継がれますが、両親のどちらかがこの病気に罹患していてもいなくてもかまいません。 この遺伝子の変化には、常染色体優性遺伝と常染色体劣性遺伝の2種類の遺伝パターンがあります。 「劣性遺伝」とは、遺伝子の「コピー」の両方に変異がなければ発症しないことを意味します。もし、片方のコピーにのみ欠陥があれば、その人（親または発症していない兄弟）は保因者となり、臨床的に影響を受けない（つまり、兆候や症状がない）ことを意味します。 「
先天性ミオパチーという用語は、出生時または幼児期に始まる筋力低下を伴う一群の筋肉の状態を指します。 RYR1遺伝子の変異または変化は、先天性ミオパチーの最も一般的な遺伝的原因である。 RYR1遺伝子は、筋収縮に不可欠なカルシウムの流れを調節する筋肉細胞内のチャネルであるリアノジン（RYR1）受容体をコードしています。 RYR1チャネルの数の減少や異常は、筋収縮の機能障害や筋力低下につながる。
一般的な症状としては、眼の筋力低下（特に劣性型）および全身の筋力低下（一般に体の胴体に近い筋肉に影響を及ぼす）があります。 筋肉のけいれんや痛み、運動困難、暑さへの不耐性などを経験する人もいます。
現時点では、RYR1ミオパチーの治療法は存在しません
議論と成果：
この週末のワークショップでは、主要な専門家がRYR1関連ミオパチーについて複数の発表を行いました。 主な発表テーマと議論のポイントは以下のようにまとめられる：
- 筋疾患の特徴とRYR1配列変異の間に存在する相関について発表が行われた。 臨床医が家族や患者に病気の診断や予後に関する正確な情報を提供し、効果的な治療法を開発するためには、これらの相関をよりよく理解することが不可欠であることが明らかにされた。 また、多くの事例が紹介され、実際の類似性やパターンが示されました。
- 幼少期から発症した患者（早期発症ミオパシー）
- 人生の後半に筋疾患症状を発症した患者（成人発症ミオパシー）
- 同じ家族内でRYR1ミオパシーを発症した患者 重症度の異なる患者
- 特定の民族の患者
- 患者の筋肉組織サンプルの相関分析と示唆される疾患の重症度
- RYR1筋疾患と悪性高熱感受性（MHS）の相関関係。 ある種の麻酔薬や筋弛緩剤に対して、生命を脅かすような重篤な反応を起こす遺伝的な傾向。
- 多くの発表がRYR1ミオパチーの基礎科学に捧げられた。 特に、近年、リアノジン受容体の結晶のような構造を極めて高い解像度でモデル化できるようになったことで、受容体の働きを驚くほど鮮明に観察することができるようになった。 また、RYR1遺伝子の変異が受容体にどのような影響を与えるかについての理解も進んでいる。 このような理解は、リアノジン受容体の機能を改善し、疾患の症状を緩和する新しい有効な治療法を見つけるために不可欠なものです。 そのような新しい治療法の一つとして、RYR1の欠損を修正する可能性を持つ薬理学的化合物であるRycalsの開発が、リアノジン受容体から筋肉へのカルシウムの流れを適切に調節するのに役立つと議論された。 この治療法は、RYR1ミオパチーを持つマウスで実験され、リアノジン受容体の機能を改善し、筋力を増加させることが確認されています。 また、RYR1関連ミオパチーに苦しむ患者さんの治療薬として、そう遠くない将来に使用される可能性のある、臨床試験中またはすでにFDA承認されている薬剤に関する情報も提供されました。 これらの薬剤には、
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- N-Acetlylcysteine (NAC)
- This drug has been reduced oxidative stress in zebra fish that are a RYR1ミオパチーに苦しんでいる魚。 この薬剤が、罹患したゼブラフィッシュの持久力、スタミナを増加させ、筋肉機能を改善することを助けるかもしれないという証拠が示されました。 この薬剤は、長年にわたり人間の様々な症状の治療に使用されており、比較的副作用が少なく、安価であると思われます。 現在、RYR1関連ミオパチーを持つヒトを対象としたNACの臨床試験が進行中であり、予備的な所見は良好と思われます。 臨床試験は2017年に完了する予定で、正式な結果はその後まもなく発表される予定です。
- AICAR
- RYR1変異による筋力低下を患う人々において、AICARが細胞のエネルギー放出を増やし筋機能を改善するのに役立つことが提案されました。 しかし、その副作用を分析した研究は比較的少なく、効果を発揮するためには高濃度の投与が必要であり、高価なためコスト的に難しいかもしれません。
- ダントロレン
- ダントロレンは悪性高熱症（MH）に対して有効な治療法ですが、MH関連のRYR1変異を持ち、労作性横紋筋融解症（exertional rhabdomyolysis）などの追加症状を持つ患者にも有効かもしれない、という情報が提供されたのです。
- CRISPR
- CRISPR は遺伝子治療ツールであり、大きな可能性を秘めていることが認識されています。 しかし、この治療法がヒトの臨床試験の準備が整うまでには、乗り越えなければならない大きなハードルがあることが認識されています。 遺伝子編集機構の効率化、オフターゲット効果の排除、編集後のCAS9の除去、カスタムメイド治療法の作成コスト削減などが主な課題であると考えられている。 現在、この遺伝子編集ツールはRYR1患児マウスで試験されており、これによりマウスの表現型が改善されたかどうかについての予備的な結果が今年後半に得られる予定です。 CRISPRがヒトの遺伝子変異を修正する治療法として利用できるようになるには何年もかかりますが、その大きな可能性は明らかです。
- N-Acetlylcysteine (NAC)
次のステップ/主要成果
- 希少神経筋疾患の臨床試験における特定の課題は、患児や症状を一覧にした中央グローバルデータベースまたはレジスタがないことだと説明されました。 このため、製薬会社はこの疾患の幅広さを理解し、適切な臨床試験候補者と接触することが困難である。 その結果、RYR1関連ミオパシーに罹患した患者の中央登録を確立し、その症状を正確に把握することが重要な成果として挙げられた。
- また、RYR1患者に対して、コンセンサス・ケアガイドラインや疾患情報リソースへのアクセスを提供する必要性も、重要な成果として挙げられた。 また、RYR1関連ミオパチーの症状（例えば、出血の増加、腸や膀胱の機能障害）のうち、骨格筋の機能障害とは厳密には関係ないものを系統的に捉えることが、さらなる共同作業が必要な分野として挙げられた。
参加者
Robert Dirksen（米国）, Susan Hamilton（米国）, Andrew Marks（米国）, Katy Meilleur（米国）, Sheila Riazi（カナダ）, Francesco Zorzato（イタリア）, Susan Treves（スイス）, Heinz Jungbluth（英国）, Carsten Bönnemann（米国）, James Dowling（カナダ）、John-Paul Cutajar（英国）、Julian Faure（フランス）、Isabelle Marty（フランス）、Caroline Sewry（英国）、Phil Hopkins（英国）、Ana Ferreiro（フランス）、Francesco Muntoni（英国）、Mike Goldberg（米国）、Nicol Voermans（オランダ）、Jennifer Ryan（米国）。
詳細な報告書はNeuromuscular Disorders誌に掲載されています（pdf）
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