Teratology Society Publications

Teratology Society Position Paper:
Recommendations For Vitamin A Use During Pregnancy

TERATOLOGY 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R.LISS, INC.

Contents

  • Recommendations
  • Introduction
  • Experimental Studies
  • Human Studies
  • Conclusions
  • Literature Cited

レコメンデーション

ビタミンAが繁殖と発達など通常の細胞機能に必須の栄養であることは良く知られたことです。 ビタミンAの欠乏は、世界的に大きな問題である。 ビタミンAという言葉は、しばしば曖昧に使われることに注意が必要です。 食品に含まれるビタミンAの総量は、通常、ビタミンA前駆体であるカロチン1由来のビタミンAとレチノールを含んでいます。 カロチン、例えばベータカロチンはビタミンAの毒性とは関係がない。したがって、この論文に含まれる警告は、高活性ビタミンA製剤（レチノールまたはレチニルエステル）を容易に入手できる国およびその国民を対象としている。 1カプセルに25,000国際単位（IU）以上のビタミンAを含むサプリメントは、多くの地域で市販されている。 また、最近、妊娠中にレチノール／レチニルエステルとして過剰にビタミンA（25,000IU以上）を摂取すると、因果関係は不明ですが、先天性異常が発生するケースが少なからず報告されています。 このような理由から、妊娠中のビタミンAサプリメント（レチノール／レチニルエステル）の使用に関する以下の勧告を、私たちの世界のコミュニティで関心を持つすべての人々、両親、医療従事者、メーカー、規制当局、立法者、科学者に提示するものです。 生殖年齢にある女性には、妊娠の直前や妊娠中のビタミンAの過剰摂取は赤ちゃんに害を及ぼす可能性があることを知らせるべきである。 全米研究会議が推奨する妊娠中のビタミンAの食事摂取量は1,000レチノール当量（RE）/日であり、これはレチノールとして3,300IU、またはレチノールとカロテノイド、例えばベータカロテンの組み合わせとして典型的なアメリカの食事から得られるビタミンAの5,000IUに相当する。 平均的なバランスのとれた食事には、異なる供給源から得られる約7,000〜8,000IUのビタミンAが含まれています。 したがって、妊娠の危険性がある女性は、サプリメントを摂取する前に、食事からのビタミンAの摂取を考慮する必要があります。 食品医薬品局によって定められたUSRDA（1日の推奨摂取量）は、8,000 IU/日です。 ヒトの集団でさらなる評価が行われるまでは、1日8,000 IUのビタミンA（レチノール／レチニルエステルとして）の補給が、妊娠前または妊娠中の推奨上限とみなされるべきである。 β-カロテンは動物でも人でもビタミンAの毒性とは関連がないので、摂取したビタミンAの種類を特定することが重要である

2. ビタミンA（レチノールまたはレチニルエステルとして）のメーカーは、単位用量あたりのビタミンAの最大量を5,000-8,000 IU（1,500-2,400 RE）に下げ、ビタミンA供給源を明らかにする必要があります。 レチノール/レチニルエステルとしてのビタミンAの高用量（25,000 IU以上）は、栄養補助食品として必要ない上に、まだ確定していない何らかの用量で催奇形性がある可能性があるので、推奨されない。 市販の製剤では、毎日複数回服用することが大きな懸念事項となっています。 1回で十分、2回でより良い」という一般的な認識は、その特定の製剤の1日の推奨摂取量に関して、メーカーが対処しなければならない。 リスクをさらに減らすために、生殖年齢にある女性には、これらのビタミンの主な供給源としてベータカロチンを考慮することが提案されている

3. ビタミンAサプリメント（レチノール／レチニルエステルとして）を含む製品のラベルには、（a）過剰量のビタミンAを妊娠中に摂取すると胚／胎児に危険な場合があること、（b）妊娠可能な女性はこれらの製品を摂取する前に医師に相談すべきこと、を表示すべきである。 ビタミンAの生殖・発達毒性に関する研究は必須であり、国内および国際的に優先すべき事項である。 ヒトを対象としたよく管理された疫学的・薬理学的研究が不可欠である。 さらに、動物における用量反応関係、代謝／分布、先天性異常の誘発の作用機序、出生後の機能不全の研究は極めて重要である。

はじめに

ビタミンAは正常な成長の維持、上皮組織の増殖と分化の調節、視覚および生殖機能の維持に重要である（Goodman, ’84）。 ビタミンAアナログ（レチノイド）は、にきび、乾癬、魚鱗癬などの皮膚疾患の臨床管理および腫瘍学で使用されています。 臨床的に望ましい治療効果から副作用を切り離すために、1,500種類以上のレチノイドが合成されている（Bollag and Matter, ’81; Bollag, ’83）。 米国をはじめとする先進国では、ビタミンAやレチノイドの使用が増加している。 Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70) などの人気作家によって、「メガドーズ」サプリメントを含む過剰な栄養素の摂取が奨励されているのである。 この論文の目的は、妊娠中にビタミンAを無差別に使用すると、先天性異常のリスクが高まる可能性があるという懸念を表明することである。 これらの化合物が動物モデルで催奇形剤として、また他の生物学的システムで細胞修飾剤として実験的に使用されていることは、多くの文献に記録されている。 ビタミンAを過剰に摂取した母親から生まれた奇形児の症例報告も蓄積されつつある。 イソトレチノイン（13-cis-レチノイン酸、アキュテイン®）はヒト催奇形物質として確立されており、芳香族レチノイドであるエトレチナート（ティガソン®）もまた、そのような影響に関与しているとされています

ビタミンA（レチノールおよびレチニルエステル）およびその天然同族体のレチナアルデヒドおよびオールトランスレチノイン（トレチノイン）は、化学化合物で大きな分類のレチノイドに属します。 レチノイドには、ビタミンA活性を持つ天然化合物と、レチノイン酸の合成アナログがあります。 ビタミンAとレチノイドの生物学と機能に関する包括的な総説が最近発表された(Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84) 2巻の論説も含まれている (Sporn et al., ’84, ’84)。 543>

1日の推奨摂取量を大幅に超えるビタミンAの慢性的な摂取は、中枢神経系、肝臓、骨、皮膚への毒性効果を伴うハイパービタミノーシスAの臨床症状を引き起こす(Goodman, ’84).また、ビタミンAを摂取すると、体内のエネルギーが減少し、体内のエネルギーが減少する。 レチノイドの毒性についてはレビューされている（Underwood, ’84; Howard and Willhite, ’86）

レチノールやβ-カロチンなどの供給源がビタミンAのサプリメントとして広く利用されている。 レチノールを提供するソースを決定するためには、それぞれの化合物の単位活性をその効果で定義する必要がある。 β-カロテンはビタミンAと同じように代謝も貯蔵もされないので、消費されるビタミンAの種類を決定することが重要です。β-カロテンはまた動物やヒトにおいてビタミンA毒性と関連していません (Underwood, ’84)。

ビタミンA、その合成アナログ、プロビタミン（カロテノイド）の生物学的有効性を理解するには、単位活性の定義を理解する必要がある。 ビタミンAの1国際単位（IU）は、オールトランスレチノールの0.3mcgに相当する。 レチノール当量（RE）は、食事に含まれるすべてのビタミンAとカロテノイドの供給源を1つの単位に変換するために使用されます。 従って、1mcgのオールトランスレチノールは1REに相当します。 国際単位に慣れている読者は、ビタミンA 25,000 IUはオールトランスレチノール7.5 mgに相当すると考えてください。 一般に、レチノール1mcgは、β-カロテン6mcgまたは混合カロテノイド12mcgと生物学的に同等であると考えられている。 REは、β-カロテンなどの食事性カルテノイドで指摘されたように、化学物質の異なる活性を反映するため、より受け入れられた用語になりつつあります。 レチノールとその誘導体/エステルの代謝は、特に輸送と結合が異なる。 レチノイン酸は門脈から吸収され、血清アルブミンと結合して血漿中に輸送される。肝臓や他の組織にはそれほど蓄積されない。 一方、レチニルエステルは、通常、腸管内腔で加水分解される。 内腔のレチノールは粘膜細胞に吸収され、そこで再エステル化され、リンパ系に吸収される。 レチニルエステルはカイロミクロン残渣の形で循環から除去され、肝臓で貯蔵される。 ヒトが高レチノール量を摂取すると、血漿レチノール濃度をほとんど変化させることなく、高い血漿レチニルエステル濃度が得られる (Goodman et al., ’83). レチノールは肝臓から血漿中のレチノール結合タンパク質に結合して放出され、結合容量を超えない限り毒性は現れない。 血漿中のレチニルエステル濃度が高くなるようなレチノールの投与は、原則として懸念されることである。

ビタミンAの欠乏はハイパービタミノーシスAよりもはるかに大きな世界的問題である。したがって、この論文に含まれる警告は、高濃度ビタミンA製剤が一般に容易に入手できる国を対象としている

EXPERIMENTAL STUDIES

実験動物における過剰ビタミンAの催奇性は30年以上も前にCohlan (’53) によって初めて報告されたものである。 彼は妊娠中のラットに妊娠2-16日目に1日35,000 IUのビタミンAを与えたところ、無脳症、唇や口蓋の裂け目、腕足らず、種々の眼の異常など多くの胎児異常が見られることに気がついた。 その後、マウス、モルモット、ハムスター、ウサギなど他の動物種も同様にビタミンA過剰症になりやすいことがわかった（Geelen, 79）。

実験奇形学者は、60年代半ばに合成レチノイドの研究を始めた（Kochhar, 67）。 その後、これらのレチノイドは、ほとんどすべての発達中の組織や器官に影響を与えることがわかった（Geelen, ’79）。 Shenefelt (’72) は、妊娠中のハムスターをオールトランスレチノイン酸に暴露した後、ほぼ70種の胎児異常を記録している。 異常は発生段階に依存し、着床直後の処理では頭部、感覚器、心臓血管系の異常が見られたが、妊娠後期の暴露では四肢と泌尿器系の異常が見られた (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite and Balogh-Nair, ’85; Webster et al.)。 543>

ほとんどの研究者は、段階依存的な発生効果を引き出すために、妊娠中の特定の日に妊娠中の動物に投与した高用量のレチノイドを単回で使用している。 レチノイドの最小催奇形性用量に関する文献は広くはない。 このような情報は、動物データからヒトにおける安全レベルまたは無影響レベルを推定するために重要である（表1）。 この表のレチノイドの用量は、器官形成期の研究で一般的に使用されているもので、動物に約10日間（例えば、ラットの妊娠6-15日目）毎日投与されるものである。 単回投与量は器官形成期の25～100 mg/kgの範囲であり、事実上すべての暴露胚に影響を及ぼす。 動物および人間におけるビタミンA1および合成レチノイドの最低催奇形性用量（mg/kg/day）

＜4030>12.5

種 ビタミン A1 トレチノイン エトレチナート イソトレチノイン
ヒト2 ND7 ND 0.0。2 0.4
霊長類3、4 ND 7.5 5
ネズミ3、5 50 0.6匹 。4-2 2 150
マウス3 75 4 1008
ハムスター 15 2.8 25
Rabbit3, 5 ND 2-10 10

1 Retinol or retinyl esters.
2 Rosa et al, ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar and McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard and Willhite, ’86 (from single dose experiments).
7 ND = not determined.
8アグニッシュ、ロシュ社、’86, (1回投与実験から).
9.5.
10.
10.5.
11.0. (personal communication).

レチノイドアナログによって誘発される奇形のパターンは、胚発生の同じ期間に与えられた場合、天然由来のビタミンAによって誘発されるものと似ている(Geelen, ’79; Lammer et al., ’85; Rosa et al., ’86; Willhite et al.)。 Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).

ビタミンAやレチノイド分子はどのようにして胚の器官形成や細胞機能に干渉するのだろうか？ 明確な答えは得られていない。 初期の研究では胚の中胚葉の病理学的な変化を考えたが (Marin-Padilla and Ferm, ’65) 、イソトレチノインに曝されたヒトの乳児に耳、胸腺、大血管、脳の異常が重なったことから、頭蓋の神経堤細胞に対する特異的作用が関与しているかもしれないという憶測を呼んだ。 マウスとハムスターの胚を使った実験的研究により、この考えが強まった (Webster et al., ’86; Goulding and Pratt., ’86; Irving et al., ’86). Thorogoodら(’82)は、神経堤細胞だけでなく、他の移動性細胞もレチノイン酸に感受性があることを示した。 他の実験的研究もこの仮説を支持している(Kwasigroch and Kochhar, ’75; Morriss, ’76)

細胞事象の段階依存的摂動は、ほとんどの発生器官に共通しており、レチノイド作用の一つの可能なメカニズムとして論理的に仮定できるものである。 細胞死、細胞増殖パターンのある側面への干渉、細胞分化、細胞外マトリックス合成、または全体的なパターン形成の変化などが、追加的に進められてきたメカニズムである。 パターン形成における変化は、レチノイドで処理されたニワトリや両生類の胚に取り組む発生生物学者によって観察されている（Maden and Summerbell, ’86）

正常細胞も形質転換細胞も、多様な種類の細胞がレチノイドに反応し、いくつかの基本的な分子および細胞作用のメカニズムを指摘しています（Sporn and Roberts, ’83). レチノイドが細胞内に入り、特定の細胞質結合タンパク質に結合し、核に運ばれ、そこで遺伝子作用のパターンを変化させるかもしれないことを示唆する証拠もある。 レチノールとレチノイン酸に特異的な2つの細胞結合タンパク質、それぞれ細胞性レチノール結合タンパク質（CRBP）と細胞性レチノイン酸結合タンパク質（CRABP）と呼ばれるものが様々な組織に存在している（Chytil and Ong, ’84)。 CRABPの存在は、マウスやニワトリの胚で検出されている（Kwartaら、’85；MadenとSummerbell、’86）。 これらの結合タンパク質の役割、あるいはビタミンAの催奇形作用を媒介する遺伝子転写の変化についてはよく分かっていない。

HUMAN STUDIES

妊娠中のビタミンAの推奨食事許容量（RDA）は1,000 REで、これはレチノールまたはレチニルエステルの3,300 IUまたはレチノールとカロテノイドの混合物を含む米国の一般食における5,000 Uと等しい（食物栄養委員会、1980）（表2）。 妊娠中のビタミンAのRDAは、非妊娠中の成人に推奨されるもの（800 RE/日または4,000 IU/日）を外挿することによって設定されている。 国際ビタミンA協議会（IVACG）は、妊娠中の1日の摂取量を9.3 RE/kg＋100REと推奨している（Underwood, ’86）；これは体重55kgの女性で約620 RE/day (1,800 IU/day) のビタミンAである。 世界保健機関（WHO）とIVACGは、ビタミンAの摂取が不十分であることが分かっている地域や条件下で、食生活を改善できない場合は、1日3,000 RE（10,000 IU）のビタミンAの補給が適切であるとしている。 妊娠中の1日あたりの推奨摂取量を8,000IUとするUSRDA（米国推奨摂取量）は、栄養補助食品の表示を含む栄養表示の基準として米国食品医薬品局（FDA）によって制定されたものである。 ほとんどの妊婦用ビタミン製剤には、1日分のビタミンAとして8,000 IU/カプセルが含まれています。 しかし、米国における食事調査では、サプリメントを摂取していない成人の平均的な食事には、7,0008,000 IU/日のビタミンAが含まれていると定義されています（Russell-Briefelら、’85年）。 したがって、妊娠のリスクのある女性は、サプリメントを摂取する前に、ビタミンAの総食事摂取量を考慮すべきである

TABLE 2. ヒトにおけるビタミンA1と合成レチノイド

4030

物質
レチノール
当量
IU/日
mg/日
mg/kg/日

ビタミンA

レチノールおよびレチニルエステル

非妊娠時のRDA2
800
2.妊娠中の女性。640
0.8
0.015

RDA for pregnant women2
l,000
three,300
10
0.018

Reported adult3 adverse levels
9,600-20,400
32,000-68,000
9.6-20.4
0.15-0.3

催奇形性最小値
ND
合成レチノイド
イソトレチノイン
治療用量
20-.80
1-2
報告されている最低催奇形性レベル
0.4
エトレチナート
治療量
25
0.3-5.0
Reported lowest teratogenic level4
0.2

1 レチノールまたはレチニルエステル
2 Food and Nutrition Boardを参照のこと。 National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al, ’86

ビタミンAの1日摂取量が25000IU以上と関連した妊娠有害事象の事例報告が少なくとも7件発表されている（Rosa et al, ’86)． また、これらの著者は、FDAに提出された妊娠中のビタミンA使用に関連した11件の医薬品副作用報告から未発表の情報を紹介している。 ほとんどすべてのFDAのケースは、妊娠中に25,000 IU/日以上のビタミンAのサプリメントに暴露された奇形児あるいは胎児に関する簡潔で回顧的な報告である。 これらのビタミンAの奇形児の症例が報告され、公表されるに至った経緯は不明であるが、おそらく相当な偏りがあるものと思われる。 これらの乳児の中にはイソトレチノインに暴露された乳児に見られるような奇形もあるが、他の乳児の奇形は全く異なっている。 せいぜい、ビタミンA被曝児の一部の奇形がイソトレチノイン被曝児に見られる奇形のパターンに合致しているというだけである。 543>

3人の奇形児の最初の報告（Roche Laboratories ’83）の後、イソトレチノインがヒト催奇形物質であるという疫学的証拠が蓄積され始めた（Rosa, ’83）。 Lammerら（’85）は、妊娠初期にイソトレチノインを使用すると、曝露した胎児のほぼ20％に重大な奇形が生じることを見出した。 その奇形は頭蓋顔面、中枢神経系、心臓、胸腺の構造に及んだ。 イソトレチノインに曝露された胎児は，曝露されていない胎児に比べて，脳，心臓，耳の奇形が 26 倍も多くみられた． 脳の奇形には、水頭症（数種類）、小頭症、小脳の小発生および大発生、神経細胞の移動性障害を介したその他の異常が含まれる。 心臓の奇形には、大動脈肺隔異常や円錐角膜の発育異常が含まれる（Lammer and Opitz, ’86）。 頭蓋顔面奇形には、外耳の奇形、外耳道の狭窄・萎縮、小顎症、顔面の非対称性、口蓋裂が含まれる。 患児の母親のほとんどは、0.5-1.5 mg/kgのイソトレチノインを毎日摂取していた（Lammerら、’85）

催奇形性が知られているイソトレチノインの1日量から、同等のビタミンA摂取量を外挿できるだろうか？ おそらく現時点では無理であろう。 実験動物とヒトのイソトレチノイン治療後の奇形は驚くほど似ていることが分かっている。 しかし、ビタミンAとイソトレチノインの薬理学的な違いから、同等の量を経口摂取した場合に胚が曝されるそれぞれの化合物の量を推定することは困難である。 例えば、様々なレチノイドの相対的な催奇形性濃度は、全胚形成後ネズミの胚培養を用いて決定することができるが、これらのデータを妊娠中のヒトに外挿するための広く受け入れられた手順はない。 最後に、ビタミンAの摂取量に関係なく、1つのケースで、現在の知識に基づいて、先天性異常の原因をビタミンAに帰属させることはできない。

CONCLUSIONS

要約すると、ビタミンAのレビューは、そのヒト催奇形性に関して疑問を提起した。 これらの懸念を系統的に評価することが不可欠である（Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al., ’84; Hemminki and Vineis ’85）

1. 高用量のビタミンAには催奇形性があり、認識できる一群の奇形が生じるという概念を、ヒトの臨床研究または疫学研究が一貫して支持しているか

ヒトの疫学研究は存在しない。 結論は出ていないが、症例報告では、イソトレチノインへのヒトの曝露後に発生した認識できるパターンに合致する奇形が乳児の一部に見られたことから、高用量のビタミンAが催奇形性を持つ可能性を示唆している。 高用量ビタミンAへの曝露の経年傾向と奇形の出生率に相関があるか？

高用量ビタミンAの曝露傾向およびビタミンAの使用により誘発されると考えられる奇形の知識に関する情報は十分である。

3.ビタミンAは、一般に入手可能なビタミンA製品の1日1単位量または数単位量を母親が使用する量（25000IU以上）と薬理学的に同等の量を実験動物に暴露した場合、奇形を誘発するか？

はい、複数の種で。

4.奇形の頻度は用量に関係し、ヒトの毒性曝露の薬理学的範囲にあるか？

ヒトについてはデータがない。 動物実験ではあり

5. 高用量のビタミンAがヒトに先天性異常を引き起こす可能性は生物学的にあり得るか。 イソトレチノインとビタミンA（レチノールおよびレチニルエステル）は動物で似たパターンの奇形を誘発することから、奇形の誘発には同様の発症メカニズムが関与している可能性が高いと考えられています。 現在のところ、ヒトの受精卵においてビタミンAがイソトレチノインと異なる作用を示すことを示唆する証拠はない。 プロビタミンAであるβ-カロテンは、動物においてビタミンA毒性も催奇形性も生じない。 これらのデータはすべて、特定のビタミンAに関連した催奇形性反応と一致している。

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1 プロビタミンAの形で、例えばβ-カロテン、ビタミンAはニンジン、トマト、その他多くの「赤、黄、緑」の野菜に含まれています。 レチノールとして、ビタミンAはタラやその他の魚の油、卵黄、チーズ、レバー、バターなどに含まれています。

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