なぜthrifty遺伝子アイデアが間違っているかを概観する前に、thrifty遺伝子とは何か、それがかつて有利だった、という仮説を明らかにしておきます。 倹約型遺伝子とは、「…食物の摂取や利用が極めて効率的である」表現型をもたらすものである1。 例えば、Prenticeは「飢饉は人類集団に常に存在する選択的圧力であった」と述べ、ChakravarthyとBoothは「我々の祖先にとって（食糧が豊富な）饗宴の時期と飢饉の時期が混在することは珍しいことではなかった」と述べている。 このように、饗宴と飢饉が交互に起こるというシナリオを考えると、Prentice17は、「食物が余っている時期に生物が急速に脂肪を蓄えることができる適応は、逆に飢饉の時期には生存に有利である」と示唆した。 ニール（Neel）1 に従って、これらの遺伝子は食物摂取の選択を通じて作用すると推定される。 16 倹約遺伝子は、歴史的な饗宴-飢饉の環境において、饗宴期間中に人々を太らせるため、正の選択を受けていることが示唆されている。 この脂肪は、その後の飢饉の際に生き残るために必要なエネルギーとなる。 Neelが述べているように1、「その後、飢饉の際には、『倹約家』遺伝子型を持つ個体は、恒常性を維持するために、より大きな、以前に蓄積したエネルギーに頼るので、生存に有利であり、『倹約家』遺伝子型を持たない個体は不利で生き残りにくい」のだそうだ。 したがって、当初は生存率の向上が重視されたが、後に指摘された第二の利点は、倹約的な遺伝子は飢饉の際にも繁殖力を維持する可能性があるということであった。 Prentice16が言うように、「…この選択は、実際の死亡率だけでなく、繁殖力の抑制によっても行われたであろう」（Wells18も参照）。 饗宴と飢饉を特徴とする環境では、飢饉の間に蓄積された脂肪が生存と繁殖に有利となるため、倹約的な遺伝子が正に選択されると推測される。
なぜこの議論に欠陥があるのか
ハルデン25は、有利な優性突然変異対立遺伝子（A）が代替対立遺伝子（a）と比較して広がる期待値を定量的に扱った最初の人であった。 選択的優位性(k)が0.001、すなわちA対立遺伝子の保持者がホモ接合体’aa’に対して生存または繁殖の利益が0.1%だけ増加するとすると、対立遺伝子Aが集団座の1%から99%に広がるために必要な世代数は16 500世代と計算された。 現生人類は、約200万年前にアフリカのヒト科の祖先から進化した。 世代数が20〜30年程度とすると、約10万〜70万世代に相当する。 従って、この間に潜在的な倹約遺伝子の有利な突然変異（A）がランダムに起こり、これらの遺伝子が0.1％以上の選択的優位性を持っていたとすると、これらの遺伝子の大部分（約80％）は>99％優勢で固定されることになる。 残りの20％の突然変異は最後の16500世代に起こったもので、まだ>99％の有病率に増加していないはずである。 スリフティ遺伝子の考えが正しければ、我々は皆、スリフティ遺伝子の有利な突然変異を受け継いでいるはずであり、仮説が示唆するように、これらの突然変異が肥満を引き起こすのであれば、我々は皆、肥満であるはずなのである。 しかし、米国でさえ、肥満の人は20-30%にすぎない26, 27 実に30%の米国人は太りすぎでもなく、体重増加に抵抗力がある28
thrifty遺伝子仮説のこの問題に対する一つの解決策の可能性は、飢饉がもっと短い期間でthrifty遺伝子の進化を促す要因であったかもしれないということである。 この問題については、倹約遺伝子説の支持者の間でも意見が分かれるところである。 ChakravarthyとBooth12は、倹約遺伝子の選択はすべて新石器時代以前に起こったとする立場を示している。 これは、「飢饉は人類集団に常に存在する選択的特徴である」というPrenticeの発言16と平仄を合わせるものである。 一方、Prentice17は、飢饉が選択的な力となったのは、人類が1万2000年前に農業を発展させてからだと主張している。 上に述べたように、もし7万から10万世代の間、倹約的な遺伝子に正の淘汰が働いていたとしたら、我々はみな太っているはずである。 では、飢饉が過去12,000年間（400-600世代）だけ倹約的な遺伝子を選択してきたという考え方はどうだろうか。 明らかに、0.001の選択的優位性（k）しか提供しない遺伝子は、この期間中に広がる可能性はない。 (つまり、30%の個体に肥満をもたらすために）。 優性対立遺伝子の広がりをモデル化すると、600世代で1%から30%に対立遺伝子がシフトするためには、kが0.03程度であることが必要であることが示唆される。 つまり、A対立遺伝子のホモ接合体またはヘテロ接合体のキャリアと、ホモ接合体のaaキャリアとの間で、各世代において生存率または繁殖率に3％の差が生じることになる。 この論文の残りの部分では、飢饉にさらされた結果として、肥満の被験者と非肥満の被験者の間の世代ごとの生存率または出産率の差は、現在の流行の観察された遺伝的背景を生み出すには不十分であることを主張する。
食糧不安の期間は比較的よくあり、歴史的に約10年に1度起こっている。 死亡率の高い飢饉は比較的まれであった。 人口動態調査によると、飢饉は約150年に一度（Dupaquier31とHo32）、つまり、5-7世代に一度の割合で起こっていることが示唆されている。 もし、飢饉が選択的な力を発揮するとすれば、飢饉のたびに、A型とa型の対立遺伝子保有者の死亡率の差が、世代あたりの臨界k値0.03の5-7倍程度になる必要があることになる。
飢饉の死亡率は20-60%であるとよく言われる。 しかし、死亡率に対する飢饉の影響の推定は、しばしば死亡率の影響と移住を混同することによって、日常的に誇張されている。 最近の飢饉では、記録がよく残っているため、数年に一度の長期の飢饉でも、通常、死亡率が人口の10%を超えることはほとんどないことが示唆されている（文献 Speakman22, 23を参照）。 例えば、図1aは1958年から1960年にかけての中国の「大躍進」飢饉における、安徽省五湖周辺の6地区の死亡率を示している33。この飢饉の間は移動が制限されたため、死亡率が移民と混同されないので、これらのデータは特に有用である。 飢饉の2年間（1959年と1960年）の総死亡率は12.1％であるが、飢饉前後の死亡率は年平均1.2％であり、合計9.7％が飢饉に直接起因している可能性がある。 多くの飢饉の記録があるが、同じようなパターンが浮かび上がってくる。
中国安徽省五湖における1956年から1965年の年間死亡率（a）および出生率（b）。 棒グラフで示された「大躍進」飢饉は1958年半ばに始まり、1960年末まで続いた。 St Clairらの表からプロットしたデータ33
飢饉での死亡率は倹約遺伝子を選択するほど高くないようだが、飢饉時に観察された死亡率5-12%と倹約遺伝子型の保持者と非保持者の間の必要死亡率15-21%の差はそれほど大きくなく、おそらくこれらの数字ともに誤差の範囲内であるだろう。 しかし、もしこれらの数字が実際に一致するという寛大な仮定をすれば、飢饉の際の死亡率は絶対にすべて非倹約的な「aa」対立遺伝子の保有者に降りかかってくるはずである。 AaあるいはAAの倹約的遺伝子型を持つ肥満の被験者は、いかなる死亡率も完全に免れる必要があるのだ。 倹約的遺伝子仮説は、「倹約的遺伝子」の保有者が飢饉の間に脂肪を蓄えるために生き残ることを示唆している。 つまり、飢饉による死亡の主要因はエネルギー貯蔵量の不足、すなわち飢餓であり、太った人は貯蔵量の不足がより遅いということである。 しかし、飢饉による死亡率の記録を見ると、ほとんどの飢饉で、大多数の人が餓死していないことがはっきりとわかる（たとえば、参考文献34、35、36、37）。 ほとんどの飢饉で、ほとんどの人が病気、特にコレラや腸チフス、下痢などの疾患で死亡しているのだ。 しかし、飢饉のときに人々がこれらの病気や障害にかかる重要な要因は、一つには、彼らが空腹であるため、食料の選択において悲惨な選択をせざるを得ないことである。 人々は日常的に腐肉や腐敗した死体を食べるようになり、こうした習慣が下痢などの消化器系疾患の発生確率を大きく高めているのである。 衛生状態も悪化し、水も汚染される。 その結果、コレラ39や腸チフスが蔓延しやすい環境になっている。 麻疹やチフス（例えば、Raoult et al.40）も飢饉の犠牲者によく見られる症状である。
最終的な死因は通常病気であるが、それでも死亡率は痩せた人に偏っているかもしれないと主張することができるかもしれない。 これは、痩せた人は飢餓に近いので、絶望の中でより悪い食べ物を選択する可能性があり、また、免疫システムが劣るので、病気にかかりやすいからである。 飢饉の犠牲者の間で重度の衰弱が病気のリスクと死亡率の予測因子であることから、この見方を支持する証拠もある（Lindtjorn et al.41 and Collins and Myatt42）。 しかし、衰弱が初期の体重または脂肪にどのように関係しているかは不明であり、年齢、社会的地位、性別、競争的攻撃性などの要因が、初期の身体状態よりも衰弱を促す重要な要因であるかもしれない（たとえば、飢饉死亡率に関する権利仮説、Sen43）。 残念ながら、飢饉前に体脂肪率（あるいはBMI）を測定した個体群に関するデータはなく、この差が飢饉時の生存率にどのように反映されるかを示す指標はない。 しかし、飢饉時の死亡に関するデータは豊富にあり、データがあるほぼすべての飢饉でそのパターンが繰り返されている。 40歳以上の高齢者については、ほとんどの場合、すでに遺伝子が受け継がれているため、その死亡は間接的な影響しか及ぼさない。 さらに、10歳未満の子供の死亡率が肥満者より痩せ型に偏っていることはありえない。なぜなら、子供の肥満はごく最近まですべての集団でほとんど知られていなかったからである。
倹約遺伝子の死亡率への影響のまとめ
以上の議論をまとめると、倹約遺伝子を好む選択は過去12000年間にしか起こっていないというPrentice17が採用した立場をとるなら、飢饉時の死亡率とこの死亡率の人口動態は倹約遺伝子が人口の30％に広がることを好む十分な選択力を提供しないことになる。 このため、いくつかの選択肢が残されている。 第一に、飢饉はホモの黎明期にまでさかのぼるというChakravarthyとBooth12による提案は正しいかもしれないが、その場合、我々は皆、遺伝子に倹約を受け継ぎ、全員が肥満になってしまうだろう（明らかに、我々はそうなっていないのだが）。 第二に、飢饉の際の死亡率は重要な要因ではないかもしれない。 肥満者は飢饉のときに頻繁に死ぬわけではないが、繁殖を続けることができ、その結果、繁殖力において有利になる可能性がある。 第三に、この考え方は間違っていて、肥満の流行の遺伝的基盤は何か全く別のプロセスによるものかもしれない。 この3つ目の可能性については、別のところで論じた24。本稿の最後に、飢饉時の肥満と痩せの間の繁殖力の差が倹約遺伝子の選択圧となるという別の提案を検討し、その後に、先に示した別のプロセスについて詳しく述べることにする。 その提案とは、体脂肪のレベルが生殖機能にとって重要な意味を持っており、体脂肪が臨界レベルを下回ると生殖機能が停止する、というものである。 飢饉が繁殖力に大きな影響を及ぼすという証拠は、上記の死亡率への影響に関する弱い証拠よりもはるかに強力である。 例えば、図1bは、図1aの死亡率統計と同じ地域について、中国の「大躍進」飢饉時の出産率を示している33 。1956年から1958年の飢饉前の出生率は1000人当たり平均約36人であるが、1959年と1960年の飢饉年、そして翌年の1961年の飢饉年にはそれぞれ1000人当たり21.0、8.6、11.1人と低下する（平均で約13人の出産しかできない）。 これは飢饉前に比べて6割も低い水準である。 この繁殖力が飢饉以前に肥満であった個体に偏っていたとすれば、倹約的な「A」対立遺伝子の肥満保因者は、農耕の夜明けから1万年の間に倹約的遺伝子が普及するのに十分な選択的優位を容易に得たことになる（k=0.15-0.21）
しかし、この計算には問題点がある。 飢饉の後、出生率は飢饉前の年間36に戻らず、年間約50に跳ね上がり、この上昇した出生率は少なくともSt Clairらによって記録が報告されている4年間は維持されている33。 飢饉後のこのリバウンド効果は、飢饉期間中の出産率の低下を完全に相殺する。飢饉の期間と飢饉直後の期間にまたがる平均出産率のウィンドウを考慮すると、飢饉が出産率に及ぼす影響は事実上ゼロとなる。 呉羽飢饉の場合（図1b）、1956年から1958年の平均出産数は1000人あたり35.6人、1959年から1965年の平均出産数は34.8人（t=0.1、P=0.92）であった。 これは、背景となる住民のライフスタイルの変化が、時間の経過とともに出生率の上昇をもたらしたという単独の事例かもしれないが、いくつかの異なる飢饉を調査した結果、同様の効果があることが明らかになった。 例えば、1944-1945年のオランダの冬の大飢饉から18年後のオランダ軍の18歳男性の徴兵率（図2）をみると、飢饉中の受胎率の低下と一致し、飢饉直後には徴兵率が上昇する51。 飢饉の影響は、飢饉時の繁殖力の低下だけでなく、飢饉後の回復も考慮すると、やはりほぼゼロである。
オランダの冬の飢饉に見舞われた地域（塗りつぶした円）と飢饉を免れた地域（開いた円）の18歳時のオランダ軍入隊者数と出生月の関連性を示す。 棒グラフで示された飢饉は1944年11月に始まり、1945年5月まで続いた。 Stein.51
繁殖力の議論には、さらにいくつかの問題がある。 生殖システムのシャットダウンを引き起こす刺激は、実際には体脂肪の絶対レベルではなく、エネルギー不均衡と細胞内燃料酸化状態の即時体験であることを示す証拠がある52, 53飢饉不妊は、おそらく肥満の人も痩せた人と同じように、重度の負のエネルギー不均衡にさらされるため、影響を与える。 さらに、生殖活動の減少は、部分的には社会的条件の変化も反映する。 たとえば、飢饉のとき、片方のパートナーが食料を探しに出て行くため、夫婦が長期にわたって別れることがよくある。 このような社会的要因が体調に関して偏りを持つことはないだろう。 さらに、動物モデル54と人間の両方で、肥満が生殖能力に悪影響を及ぼすことを示唆する証拠がある。55, 56, 57, 58 飢饉のときに肥満の個体への出産に偏りがあったとしても、それはおそらく、より長い期間に及ぶ飢饉の間の肥満の有害な影響によって相殺されるだろう」
しかしながら、私が間違っていると考えてみよう。 飢饉によって倹約的な遺伝子が選択され、飢饉による死亡率と繁殖力の水準とパターンに関する私の解釈は間違っていると想像してみよう。 その考えを直接的に検証するにはどうしたらよいのでしょうか。 倹約家遺伝子」仮説を検証する最も簡単な方法は、飢饉と飢饉の間の集団における肥満のレベルを調べることです。 もし、「倹約的遺伝子」の選択があったとすれば、その遺伝子を持つ集団は飢饉の間に肥満になるはずである。 もし、肥満の表現型を示さないのであれば、その倹約的な遺伝子型からどのような利点が得られるのか、知ることは不可能である。 これまでに発表された仮説のすべての定式化において、倹約的遺伝子を持つことの利点は、飢饉の間に個人が太ることである。
私は以前に、現代の狩猟採集民や自給自足農業のコミュニティの身体状況に関するいくつかのデータ（たとえば、文献59、60、61、62、63）を要約し、飢饉の間にこれらの人々が太らないことを示した22, 23 しかし、これらの社会は組織的な農業を発展させてこなかったため、感覚的には「本当の飢饉」にさらされたことがなく、調査すべき集団としては間違っているという議論もある17。したがって、これらの集団で脂肪の増加が見られないことは、飢饉や倹約遺伝子の選択は、農業を発展させた社会で過去12000年間にのみ発生したという解釈を実際に裏付けることになるかもしれない。 しかし、農耕を発展させた社会で、飢饉の合間の時期に肥満の歴史的水準（最近の流行以前）を調べてみると、同じパターンがあることがわかる。 例えば、1890年代後半の米国では、肥満のレベルはわずか3％程度であった64が、これらの集団は1816年以来飢饉を経験していなかったので、倹約家の遺伝子型を発現する個人がその遺伝子を利用してかなりの脂肪蓄積をするのに十分な時間があった
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