Otis tog examen från Harvard 1743 och steg till toppen av juristkåren i Boston. År 1760 fick han en prestigefylld utnämning till generaladvokat vid amiralitetsdomstolen. Han avgick dock omedelbart när guvernör Francis Bernard misslyckades med att utnämna hans far till den utlovade posten som överdomare i provinsens högsta domstol; posten gick i stället till Otis långvariga motståndare Thomas Hutchinson.
I 1761 års fall Paxton v. Gray anlitade en grupp upprörda affärsmän från Boston, som bland annat inkluderade Ezekiel Goldthwait, Otis för att ifrågasätta lagligheten av ”writs of assistance” inför Superior Court, föregångaren till Massachusetts Supreme Judicial Court. Dessa stämningsansökningar gjorde det möjligt för myndigheterna att gå in i vilket hem som helst utan förvarning, utan sannolika skäl och utan att ange någon anledning.
Otis betraktade sig själv som en lojal undersåte till kronan, men han argumenterade ändå mot stämningsansökningarna i ett nästan fem timmar långt anförande inför en utvald publik i State House i februari 1761. Hans argumentation vann inte sin sak, men den galvaniserade den revolutionära rörelsen. John Adams mindes flera år senare: ”Otis var en eldsflammas, med en snabbhet när det gällde klassiska anspelningar, en djupgående forskning, en snabb sammanfattning av historiska händelser och datum, ett överflöd av juridiska auktoriteter.” Adams framhöll Otis som en viktig aktör i revolutionens tillkomst. Adams sade: ”Jag har varit ung och nu är jag gammal, och jag säger högtidligt att jag aldrig har känt någon man vars kärlek till landet var mer brinnande eller uppriktig, aldrig någon som lidit så mycket, aldrig någon vars tjänst under tio år av sitt liv var så viktig och väsentlig för sitt lands sak som Mr Otis’ från 1760 till 1770”. Adams hävdade att ”barnet självständighet föddes då och där, varenda man i en enormt fullsatt publik tycktes mig gå därifrån som jag gjorde, redo att ta till vapen mot assistansbrev.”
Otis utvidgade sitt argument i en pamflett som publicerades 1765 till att hävda att de allmänna breven bröt mot den brittiska konstitutionen, med en återkoppling till Magna Carta. Texten till hans tal från 1761 förbättrades mycket av Adams vid flera tillfällen; den trycktes första gången 1773 och i längre former 1819 och 1823. Enligt James R. Ferguson avslöjar de fyra traktat som Otis skrev under 1764-65 motsägelser och till och med intellektuell förvirring. Otis var den första ledaren under perioden som utvecklade distinkta amerikanska teorier om konstitutionalism och representation, men han förlitade sig på traditionella uppfattningar om parlamentarisk auktoritet. Han vägrade att följa den logiska riktningen i sin naturlagsteori genom att dra sig tillbaka från radikalismen, enligt Ferguson, som anser att Otis framstår som inkonsekvent. Samuelson å andra sidan menar att Otis bör ses som en praktisk politisk tänkare snarare än en teoretiker, och det förklarar varför hans ståndpunkter förändrades när han anpassade sig till förändrade politiska realiteter och avslöjade de konstitutionella dilemman som den koloniala parlamentariska representationen och förhållandet mellan Storbritannien och de nordamerikanska kolonierna innebar.
Vissa akademiker har noterat Otis åsikt till förmån för att en domstol eller domare ska ha till uppgift att granska och ogiltigförklara en lag som står i strid med den skriftliga konstitutionen som är i kraft. I fallet Writs sade Otis att ”En lag mot konstitutionen är ogiltig….. och om en lag av parlamentet skulle göras….. måste de verkställande domstolarna föra sådana lagar i onödan.”
Otis identifierade inte sig själv som revolutionär; även hans jämlikar betraktade honom i allmänhet som mer försiktig än den uppviglande Samuel Adams. Otis gav ibland råd mot radikalernas mobbvåld och argumenterade mot Adams förslag om ett konvent för alla kolonier som liknade den Gloriösa revolutionen 1688. Men vid andra tillfällen överträffade Otis Adams när det gällde att väcka passioner och uppmana människor till handling. Han uppmanade till och med sina landsmän till vapen vid ett stadsmöte den 12 september 1768, enligt vissa berättelser.