Kalciumkanalblockerare förgiftning

Bulletin (januari – mars 2000 Vol.8 No.1)

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง
อาการสำคัญ: กินยา verapamil (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน: 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง verapamilkänslig ventrikulär takykardi กับ Wolffe-Parkinson-White syndrom รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย verapamil (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา verapamil ประมาณ 25 เม็ด เมื่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต: เป็น ventrikulär takykardi มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย: T 37 oC, PR 125 –> 72 /min, RR 20/min, BP 80/50 –> 100/70 mmHg Medvetna, övriga inom normala gränser
LABORATORY: CBC: Hb 12,3 gm%, Hct 38%, WBC 10 580/103 celler/mm3 (N 47%, L 42%), trombocyter 340 000/103 celler/mm3 BUN/Cr 150/8 mg%, plasmaglukos 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+102, HCO3- 19 mEq/L EKG แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น bred QRS-komplex tachykardi frekvens ประมาณ 120-130/นาที
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ EKG เป็น sinusarrest med accelererad junctional rytm และมี deltavåg ได้ให้ 10% kalciumglukonat 10 มล. EKG เปลี่ยนเป็น normal sinusrytm ต่อมาเกิด junctional rhythm อีกและเปลี่ยนเป็น normal sinusrytm กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-Parkinson-White syndrom ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก verapamil ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม Kalciumkanalblockerare โดยมี mild transient hypotension และ junctional rhythm ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตามอาการ ผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ sinusarrest ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น normal sinusrytm ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

Kalciumkanalblockerare (CCB) เป็นยาที่ใช้ใน การรักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก CCBs แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ – กลุ่ม fenylalkylaminer ได้แก่ verapamil – กลุ่ม dihydropyridiner ได้แก่ nifedipin – กลุ่ม กลุ่ม bensotiaziner ได้แก่ diltiazem นอกจากนี้ยังมี CCBs ที่อาจเรียกเป็น andra generationen ที่ออกฤทธิ์ selektivt ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ CCBs เหล่านี้มักใช้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ amlodipin, nikardipin, nitrendipin ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม dihydropyridiner ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี oral biotillgänglighet ประมาณ 15-30% เพราะมี först-pass effect ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipine ที่มี oral bioavailability ประมาณ 60-70% CCBs มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90 % มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น inaktiva metaboliter และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง ยา CCBs ยังมีในรูปของ slow-tablett ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bezoars อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน ยา CCBs จะไปขัดขวาง voltage-beroende långsam kalciumkanal ทำให้ extracellulärt kalcium ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ intracellulärt kalcium โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลดลง นอกจากนี้การไหลเข้า (inflöde) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น pacemaker ทำให้เกิด elektrisk impuls ดังนั้น CCBs จะไปขัดขวาง fas 0 depolarisering และ fas 2 platå พบว่า CCBs ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alfa-adrenerg receptor อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก CCBs ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (vasodilatation) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำและต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
2. กดการทำงานของ SA-node และ AV-nod เกิดเป็น bradyarytmier และ nodal ledningsblock
3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (myokardisk kontraktilitetsdepression) ทำให้มีภาวะหัวใจล้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ

ยา CCBs ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม dihydropyridiner มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาที่อยู่ในรูป tabletter med långsam frisättning จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ CCBs ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, bradykardi, asystoli, AV-ledningsblock, idioventrikulär rytm, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายที่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลว นอกจากนี้ยังมี metabolisk acidos ที่เป็น mjölkacidos จาก låg vävnadsperfusion, hyperglykemi จากการลดการหลั่งอินสุลิน
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (EKG-övervakning) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (screening) จะตรวจไม่พบ CCBs แต่สามารถตรวจหาระดับ CCBs ในเลือด เช่น verapamil, diltiazem และ nifedipin ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ CCBs ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
การรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายที่มีอาการและอาการแสดงทางระบบหัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝ้าติดตามสัญญาณชีพและคลื่นไฟฟ้าห้วใจ การรักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ intraaortisk ballongpump สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ atropin หรือ isoproterenol ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้นช้ามากให้พิจารณาทำ Hjärtstimulering การรักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย repeat-dos aktivt kol สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก långsam-tabletter med långsam frisättning ให้พิจารณาทำ hel tarmspolning และเนื่องจาก CCBs มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ hemodialys และ/หรือ Hemofiltration จึงไม่น่าได้ประโยชน์ การรักษาที่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหรับการให้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป การให้แคลเซียมจะเป็น 10 % kalciumklorid (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ 10 % kalciumglukonat (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ hyperkalcemi ได้ การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ glukagon ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ myokarddepression จากการเป็น พิษของ verapamil, nifedipine และ diltiazem ได้ โดยสันนิษฐานว่า glukagon จะจับกับ katekolamin-oberoende receptor และ กระะตุ้น adenylcyklas ให้สร้าง intracellulär cAMP เพิ่มขึ้น ทำให้มี kalciumflöde เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง kalciumkanal นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-aminopyridin เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก verapamil โดยที่ 4-aminopyridin มีฤทธิ์เพิ่ม kalciuminflux และลลด kaliuminflux
เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Pearigen PD, Benowitz NL. Förgiftning på grund av kalciumantagonister: Erfarenhet av verapmil, diltiazem och nifedipin. Drug Saf 1991;6:408-30.
2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A 0ne-year evaluation of calcium channel blockcer overdose: Toxicitet och behandling. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
3. Kenny J. Behandling av överdosering med kalciumkanalblockerare. Br Med J 1994;308:992-3.
4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained release verapamil. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
5. Morris DL, Goldschlager N. Kalciuminfusion för att reversera biverkningar av intravenös verapamil. JAMA 1983; 249:3212-3.