KLINISK INTERVENTION MED KROM
I de senaste rekommendationerna från American Diabetes Association står det att ”för närvarande har fördelarna med kromtillskott till personer med diabetes inte kunnat påvisas på ett avgörande sätt” (49).
Litteraturgenomgång
En genomgång av litteraturen har visat på många motstridiga studier som utvärderar kromtillskott och parametrar som bedömer kolhydratmetabolismen (21,30-32,50-60) (tabell 1). Betydande skillnader i effekt rapporterades som i huvudsak förvirrade vårdgivare när det gäller rutinmässig användning av krom i diabetestillstånd. Dessa tidigare studier (12) är svåra att tolka, eftersom många av dem var öppna och därför genererade betydande bias. Ytterligare problem är bristen på guldstandardtekniker för att bedöma glukosmetabolismen, användningen av olika doser och formuleringar samt heterogena studiepopulationer. Specifikt kan begränsningarna i de tidigare studierna klassificeras enligt följande:
Studieutformning.
Användningen av en kontrollgrupp är av yttersta vikt när man utvärderar effekten av krom med tanke på möjligheten att patienter som väljer att använda krom kan skilja sig från icke-användare. Således kan endast en randomiserad intervention definitivt fastställa de övergripande effekterna av krom på insulinverkan, eftersom det är denna utformning som kontrollerar för bias, vare sig de är kända eller okända, som kan förvirra sambandet och bedömningen av kromtillskott och kolhydratmetabolism. Tyvärr var många av de rapporterade studierna som utvärderade kromtillskott öppna studier (tabell 1).
Subjektval.
De kliniska egenskaperna hos studieobjekten varierade enormt eftersom flera studier grupperade typ 1- och typ 2-diabetiker tillsammans i utvärderingen av kroms effekt (tabell 1). Faktum är att även i studier där endast försökspersoner med typ 2-diabetes rapporterades, bedömdes försökspersonerna medan de stod på olika behandlingar (t.ex. diet, sulfonureider, metformin, insulin) och på olika nivåer av glykemisk kontroll (32,50,55,58,60). Det är väl etablerat att hyperglykemi sekundärt till glukostoxicitet kan bidra till en dämpning av insulinverkan (61), och effekten av läkemedel för att förändra insulinverkan är välstuderad (62,63).
Dosering, formulering, studiens varaktighet.
Den utvärderade tillskottsvaraktigheten (från 1 dag till 8 månader) och den använda dosen (från 100 till 3 000 μg dagligen) varierade enormt i tidigare studier. Studier som specifikt utvärderade ≤200 μg kromklorid lyckades inte framkalla ett kliniskt svar hos personer med typ 2-diabetes (tabell 1). Uusitupa et al. (52) påvisade en positiv effekt vid 200 μg CrCl-salt; de övriga variablerna i den studien tycktes dock inte förändras av kromtillskott. Ett mer konsekvent kliniskt svar observeras vid dagligt tillskott av krom >200 μg/dag under ≥2 månader (tabell 1). Dessutom verkar andra former av krom, särskilt CrP, vara mer biotillgängliga och kliniskt mer effektiva än kromklorid i både human- och djurstudier. Bevis för en doseringseffekt av CrP gavs av en studie av kinesiska typ 2-diabetiker (45). Kortsiktig (2 månader) och långsiktig (4 månader) effekt observerades, vilket framgick av minskningar av faste- och 2-h-glukos- och insulinvärden och långsiktiga minskningar av HbA1c-koncentrationer med hjälp av varierande doser av CrP (200 eller 1 000 μg). Effektiviteten hos dosen på 1 000 μg i den kinesiska studien reproducerades i en studie av personer med det metabola syndromet (64). I en studie (57) av 30 kvinnor med graviditetsdiabetes som fick placebo eller 4 eller 8 μg – kg-1 – dag-1 CrP hade de två grupperna som tog krom efter 8 veckor betydligt lägre glukos- och insulinnivåer. Slutligen observerade en annan (58) att kortikosteroidbehandlade personer har accelererade kromförluster och att steroidinducerad diabetes reverserades med CrP-tillskott på 600 μg/dag.
Bedömning av kromstatus.
Många av de tidigare rapporterade studierna behandlade inte kromblodsnivåernas roll vid utgångsvärdet eller registrerade förändringar, om några, med tillskott. Dessutom utvärderades inte objektiva markörer för att mäta följsamhet till regimen.
Tekniker för att bedöma respons.
Den största begränsningen i de tidigare studierna kan dock vara avsaknaden av sofistikerade metaboliska tekniker som används för att bedöma kolhydratmetabolismen. Många av studierna utvärderade responsen endast med hjälp av fasteblodnivåer eller använde sig av glukostolerans eller test av blandade måltider (tabell 1). Även om dessa tester ofta används i kliniska studier ger de inte den känslighet som krävs för att exakt bedöma insulinverkan. Vid vår litteratursökning hittade vi ingen studie som utvärderade effekten av kromtillskott på insulinkänsligheten med hjälp av guldstandarden för att bedöma insulinpåverkan, dvs. den hyperinsulinemisk-euglykemiska klämman. I en studie (65) användes den euglykemiska klämman, men endast för att bedöma förhållandet mellan krom i blodet och insulin, och försökspersonerna fick inget tillskott. En annan studie (21) utvärderade försökspersoner med en hyperglykemisk clamp och visade att betydande ökningar av glukosutnyttjandet observerades och var förknippade med ökningar av β-cellernas känslighet för glukos efter kromtillskott. Av de övriga tre studierna som utvärderade en mer sofistikerad teknik för att bedöma insulinverkan visade en av dem inte någon förbättring av insulinkänsligheten (56) med hjälp av tekniken med minimal modell, till skillnad från Cefalu et al. (64). En separat studie (59) visade på gynnsamma effekter hos typ 2-diabetiker med hjälp av insulintoleranstestet och metoden för bedömning av homeostasmodellen.
Individen med diabetes
Typ 1- och 2-diabetes.
Kinesiska patienter med typ 2-diabetes som fick CrP upplevde signifikanta förbättringar av HbA1c, fastande plasmaglukos (FPG), 2-h-glukos (dvs, glukosnivåer 2 timmar efter utmaning) samt fastande och 2-h insulin (45). Andra undersökare studerade effekterna av öljäst (23,3 μg krom/dag) och kromklorid (200 μg krom/dag) på glukostolerans, serumlipider och dosering av antidiabetiska läkemedel i en 16-veckors, randomiserad, dubbelblind, crossover-studie som omfattade 78 patienter med typ 2-diabetes (23,66). Båda formerna av kromtillskott resulterade i signifikanta minskningar av genomsnittlig FPG, 2-h glukos och fruktosamin. Krombehandling minskade också något de nödvändiga doserna av antidiabetiska läkemedel, och denna minskning uppnådde statistisk signifikans för glibenklamid. En annan grupp utvärderade effekterna av jiangtangkang (8 g t.i.d.), en krysantemumprodukt med hög halt av krom, på glukos- och insulinmetabolismen hos 188 patienter med typ 2-diabetes (67). Efter 2 månader minskade jiangtangkang-behandlingen fasteblodsocker och postprandiellt blodglukos och HbA1c utan någon motsvarande förändring av plasmainsulin. En 16 månader lång, dubbelblind, randomiserad, crossover-studie (32) av kromklorid, öljäst som innehöll krom som GTF, extrakt av öljäst utan GTF och placebo hos 43 patienter med diabetes visade också positiva effekter av krom på glukos- och insulinmetabolismen. FPG och glukossvaret på antingen en standardmåltid eller tolbutamid ändrades inte signifikant av någon av behandlingarna, men ketosresistenta patienter upplevde en signifikant ökning av postprandial insulin efter behandling med öljäst som innehöll GTF. Resultaten från ytterligare en studie visade att kromtillskott har betydande positiva effekter på glukos- och insulinmetabolismen hos patienter med diabetes. I en studie (68) rapporterades att 10 dagars behandling med CrP (200 μg/dag) signifikant ökade insulinkänsligheten hos patienter med typ 1 eller 2-diabetes och även möjliggjorde en minskning av doserna av insulin och/eller orala antidiabetiska läkemedel hos dessa patienter.
En stor långtidsstudie visade att 10 månaders behandling med CrP (500 μg/dag) hos 833 patienter med typ 2-diabetes signifikant förbättrade både FPG och postprandiellt plasmaglukos jämfört med utgångsvärdet (Fig. 3) och minskade förekomsten av diabetessymtom, inklusive trötthet, törst och frekvent urinering (60).
Inte alla studier har visat på signifikanta positiva effekter av kromtillskott hos patienter med diabetes. En grupp (69) rapporterade ingen signifikant effekt av kromtillskott (7-16 månader med 250 μg/dag) jämfört med placebo på serumglukosnivåerna hos 76 patienter i åldern 42-83 år (varav 25 hade typ 2-diabetes) med aterosklerotisk sjukdom. Dessa resultat stämmer överens med resultaten från en annan småskalig studie (70) som inte visade på några signifikanta effekter av kromtillskott (200 μg/dag i 2 månader) jämfört med placebo på vare sig blodglukos eller HbA1c hos 30 patienter med typ 2-diabetes. Likaså rapporterades i en annan studie att 6 veckors tillskott av 200 μg/dag krom hos 10 patienter med typ 2-diabetes inte skilde sig signifikant från placebo när det gällde att förbättra glukostolerans eller fastande- eller 2-h-seruminsulin. Däremot var 1-h-seruminsulin signifikant lägre med kromtillskott än med placebo (52).
Den bristande signifikanta effekten av kromtillskott i dessa tre studier kan hänga samman med de relativt låga kromdoserna och de specifika formuleringar som användes för behandling som diskuterats ovan. Abraham et al. (69) behandlade patienterna med 250 μg/dag CrCl3, Lee och Reasner (70) administrerade 200 μg/dag CrP och Uusitupa et al. (52) behandlade patienterna i sin studie med 200 μg/dag CrCl3. Två av de tre studier som inte lyckades dokumentera signifikanta positiva effekter av krom på insulin- eller glukosmetabolismen använde således en oorganisk formulering som absorberades dåligt, och den tredje administrerade en mycket låg dos CrP. Dessa fakta understryker att kroms formulering och dos måste övervägas noggrant när man utvärderar resultat från studier som har bedömt dess metaboliska effekter hos individer med eller utan diabetes.
Gestationsdiabetes.
Kromtillskott har också visat sig vara effektivt när det gäller att förbättra glukos- och insulinmetabolismen hos kvinnor med graviditetsdiabetes. En placebokontrollerad studie (57) av 30 kvinnor med detta tillstånd som behandlades med 4 eller 8 μg/kg CrP eller placebo visade att 8 veckors kromtillskott signifikant minskade fastevärdena av glukos, insulin och C-peptid jämfört med placebo.
Steroidinducerad diabetes.
Ravina et al. (58) visade att administrering av krom även kan vända kortikosteroidinducerad diabetes. De behandlade tre patienter med steroidinducerad diabetes med 600 μg/dag CrP och rapporterade att fasteblodsglukosvärdena sjönk från 250 till 150 mg/dl. Behovet av antidiabetiska läkemedel minskade också med 50 % hos dessa patienter.
Sammanfattning.
Resultaten från de studier som nämns ovan stöder uppfattningen att kromtillskott, särskilt i form av CrP, hos patienter med typ 1, typ 2, graviditetsdiabetes eller steroidinducerad diabetes kan förbättra både glukos- och insulinmetabolismen. Orsaken till att kromtillskott var ineffektivt i vissa studier är oklar, men det är värt att notera att alla dessa studier använde relativt låga kromdoser (≤250 μg/dag), använde olika former av krom eller hade studiepopulationer som bestod av både diabetiska och icke-diabetiska patienter.
Individen med det metabola syndromet
Många patienter med diabetes har ytterligare metabola avvikelser som tillsammans utgör det som har kallats det metabola syndromet. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III har definierat det metabola syndromet som förekomsten av tre eller fler av följande tillstånd: midjeomkrets >102 cm hos män och >88 cm hos kvinnor, serumtriglyceridnivå ≥150 mg/dl; HDL-kolesterol <40 mg/dl hos män och <50 mg/dl hos kvinnor, blodtryck ≥130/85 mmHg, eller serumglukos ≥110 mg/dl (71). Insulinresistens är ett centralt inslag i det metabola syndromet och är förknippat med ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar (CVD), även i avsaknad av glukosintolerans (72). Flera studier har utvärderat effekterna av kromtillskott hos patienter med komponenter av det metabola syndromet.
Cefalu et al. (64) utvärderade effekterna av 8 månaders behandling med CrP (1000 μg/dag) eller placebo på glukostolerans, insulinkänslighet och kroppsfett hos 29 försökspersoner med >125 % av ideal kroppsvikt och en familjehistoria av diabetes. Studieresultaten visade att CrP-supplementering signifikant förbättrade insulinkänsligheten jämfört med placebo (Fig. 4), men hade inga signifikanta effekter på glukeseffektivitet, kroppsvikt, bukfett eller BMI. Dessa forskare föreslog att den positiva effekten av CrP på insulinkänsligheten utan motsvarande förändring av kroppsvikt eller BMI kan tyda på en direkt effekt av krom på muskelinsulinverkan. Däremot rapporterade en annan studie (30) inga signifikanta förändringar i glukos- eller insulinmetabolismen jämfört med placebo efter 6 månaders behandling med Cr3+-rik jäst (160 μg/dag) i en grupp på 26 äldre personer med nedsatt glukostolerans och måttlig fetma (BMI ∼30 kg/m2 vid baslinjen).
Individen utan diabetes
Det finns data som tyder på att kromtillskott i bästa fall har begränsade effekter på glukos- och insulinmetabolismen hos individer utan diabetes. En småskalig studie (56) som omfattade 19 äldre personer utan fetma som behandlades med 1 000 μg/dag CrP eller placebo i 8 veckor visade inte på någon signifikant effekt av den aktiva behandlingen på insulinkänsligheten. Ett annat team (73) rapporterade att administrering av 400 μg/dag krom i 12 veckor hos 44 måttligt överviktiga medelålders kvinnor som också deltog i ett program för styrketräning och promenader inte hade någon signifikant effekt jämfört med placebo på FPG, seruminsulin, plasmaglukagon eller serum-C-peptid. Kromtillskott (220 μg/dag krom levererat som kromnikotinat) hade inte heller någon signifikant effekt jämfört med placebo på fasteglukos eller immunreaktivt insulin hos 26 unga frivilliga. Kromtillförsel minskade dock signifikant de immunreaktiva insulinnivåerna hos försökspersoner med baslinjekoncentrationer >35 pmol/l (31). Däremot visade resultaten från en annan studie (74) där 24 äldre försökspersoner (8 med diabetes) behandlades i 8 veckor med antingen 9 g/dag Cr3+-rik öljäst eller Cr3+fattig torulajäst att det Cr3+-rika tillskottet signifikant förbättrade glukostoleransen och minskade insulinproduktionen.
Kroms effekter på kroppsvikt och kroppssammansättning
Prevalensen av fetma i USA. är hög, och mer än hälften av alla vuxna är för närvarande överviktiga eller feta. Fetma ökar avsevärt risken för utveckling av typ 2-diabetes, högt blodtryck och hjärt- och kärlsjukdomar (75). Flera studier har utvärderat effekterna av kromtillskott på kroppsvikt och sammansättning hos personer med och utan diabetes.
Kromtillskott har varierande effekter på kroppsvikt och sammansättning hos patienter med diabetes (26-30,45,56,73,76,77). En studie på patienter med diabetes visade inga signifikanta effekter på vare sig kroppsvikt eller BMI (45), medan en annan studie på äldre personer med nedsatt glukostolerans visade signifikanta minskningar av BMI (30). Av de åtta dubbelblinda, placebokontrollerade studierna på personer utan diabetes visade kromtillskott minskningar av vikt och fett i tre större studier (26-29,56,73,76,77).
Dessa resultat stöder i allmänhet uppfattningen att kromtillskott i bästa fall har blygsamma effekter på kroppsvikten eller kroppssammansättningen hos personer med diabetes och kanske mer konsekventa positiva effekter hos friska frivilliga. Det måste dock noteras att de flesta studier som behandlar denna fråga endast omfattade ett litet antal försökspersoner och var av relativt kort varaktighet.
Effekter av kromtillskott på serumlipidprofilen
Många av de studier som utvärderade effekterna av kromtillskott på glukos- och insulinmetabolismen utvärderade också effekterna av en sådan behandling på serumlipiderna. De resultat som erhållits i studier av patienter med diabetes eller glukosintolerans samt i studier av normala försökspersoner har visat på varierande effekter av kromtillskott på en eller flera komponenter i serumlipidprofilen (22,25,30-32,45,52,56,64,66-70,73,74,78-81) (tabell 2).
Samband mellan kromnivåer i vävnad och sjukdomstillstånd
Risk för kranskärlssjukdom.
Två epidemiologiska studier har utvärderat sambandet mellan Cr3-nivåer i tånaglar (ett mått som bäst kan återspegla långvarigt intag av spårämnen) och risken för kranskärlssjukdom hos män. Health Professionals’ Follow-up Study (HPFS) är en prospektiv studie som omfattar 33 737 manliga hälso- och sjukvårdspersonal i USA som var fria från kronisk sjukdom och lämnade tånagelprover 1987. Under 7 års uppföljning fanns det 367 bekräftade hjärtinfarkter (MI). Två kontrollpersoner matchades med varje fallperson. Studieresultaten visade att risken för hjärtinfarkt minskade betydligt hos män i den högsta kvintilen för Cr3+ i tånaglar. Detta samband var dock endast signifikant för personer med BMI ≥25 kg/m2 (37).
I en andra studie som genomfördes i HPFS (38) var medelvärdet för tånagelkrom (mikrogram per gram) 0,71 hos friska kontrollpersoner (n = 361), 0,61 hos diabetessjuka personer (n = 688) och 0,52 hos diabetessjuka män med förekomst av hjärt-kärlsjukdom (n = 198, P = 0,003 för trend). I tvärsnittsanalysen var oddskvoten (OR) mellan extrema kvartiler 0,74 (95 % KI 0,49-1,11; P = 0,18 för trend) efter justering av potentiella förväxlingsfaktorer när man jämförde diabetiker med friska kontrollpersoner. En liknande jämförelse mellan diabetiska män med utbredd CVD och friska kontrollpersoner gav en OR på 0,45 (95 % KI 0,24-0,84; P = 0,003 för trend). En inbäddad fall-kontrollanalys som jämförde diabetiska män med incident CVD med friska individer gav liknande resultat. Dessa resultat tyder på att tillräckligt med krom kan vara viktigt för att förebygga både diabetes och CVD.
Resultaten från HPFS överensstämmer med resultaten från European Community Multicenter Study on Antioxidants, Myocardial Infarction, and Breast Cancer (EURAMIC), en incidensbaserad, befolkningsbaserad fall-kontrollstudie som genomfördes i åtta europeiska länder och Israel för att fastställa om låga kromkoncentrationer i tånaglar är signifikant förknippade med en ökad risk för MI. Studien omfattade 684 fallpersoner (män med en första diagnos av hjärtinfarkt inom 24 timmar efter intagning på sjukhus) och 724 kontrollpersoner (män med liknande demografiska egenskaper, men utan hjärtinfarkt). Genomsnittlig tånagelkrom var 1,10 mg/kg hos fallpersonerna jämfört med 1,30 mg/kg hos kontrollpersonerna. Ytterligare analyser visade att de justerade OR:erna för MI för kromkvintilerna 1-5 var 1,00, 0,82, 0,68, 0,60 respektive 0,59 (82). Resultaten från EURAMIC visar således att kromkoncentrationen i tånaglar har ett klart omvänt förhållande till risken för hjärtinfarkt hos män. Detta förhållande förblev signifikant efter justering för ålder, BMI, HDL-kolesterol, diabetes, tidigare hypertoni och rökning.