En specifik deletion på kromosom 15 förekommer hos en procent av personer med en vanlig form av epilepsi, vilket innebär att mutationen är den vanligaste riskfaktorn för sjukdomen, enligt forskning som publicerades online den 11 januari i Nature Genetics 1.
I tidigare forskning har samma deletion, som involverar minst sju gener i 15q13.3-regionen, kopplats samman med autism, schizofreni och psykisk retardation. Denna studie är den första som kopplar regionen till idiopatisk generaliserad epilepsi (IGE), en grupp epilepsisjukdomar som tros ha en underliggande genetisk grund, vilket breddar de sjukdomar som förknippas med deletionen.
Det är inte ovanligt att en specifik deletion leder till olika resultat. Till exempel är en liten region av kromosom 16 borttagen eller duplicerad hos personer med autism samt hos en liten andel av den allmänna befolkningen.
Vissa regioner av kromosom 15 är benägna att rekombinera, vilket ibland leder till att genetiskt material saknas eller dupliceras.
Deletioner i regionen 15q11.13 kan till exempel leda till neurologiska utvecklingsstörningar som Angelman- och Prader-Willi-syndromen, två kliniskt distinkta störningar som har vissa genetiska och beteendemässiga drag som liknar dem som finns i autism. Duplikationer av samma region finns också hos upp till tre procent av personer med autismm2.
I den här studien analyserade forskarna generna hos 1 223 personer med idiopatisk generaliserad epilepsi. De upptäckte 15q13.3-deletionen hos 12 personer, jämfört med ingen hos de 3 699 friska kontrollerna.
”Det verkligt slående fyndet är att det förklarar en procent av generaliserad epilepsi, vilket är enormt eftersom epilepsi tros vara multifaktoriell med många inblandade gener”, säger Evan Eichler, professor i genomvetenskap vid University of Washington i Seattle, som var med och ledde studien.
”Att ha en enda mutation, som är denna deletion, i denna mycket betydande del av individer med generaliserad epilepsi var en överraskning”, tillägger Eichler.
Diverse resultat:
Under de senaste åren har studier visat att 15q13.3-mikrodeletioner – som kallas ”microʼ eftersom de ger upphov till kromosomförändringar som är för små för att kunna ses i ett mikroskop – är berikade i små undergrupper av personer med olika neuropsykiatriska tillstånd.
I 2006 fann Eichlers grupp att 15q13-regionen, tillsammans med fyra andra platser på genomet, är signifikant omorganiserad hos personer med mental retardation jämfört med friska kontroller3.
Efter ytterligare analys identifierade forskarna specifika mikrodeletioner i 15q13.3 hos 6 av 2 082 – eller 0.3 procent – personer med mild till måttlig mental retardation, varav många också har anfall4.
I september 2008 visade två studier att 15q13.3-mikrodeletionen förekommer hos 0,2 till 0,3 procent av personer med schizofreni5,6.
En studie som publicerades i november kopplade också samman mikrodeletioner av 15q13.2 och 15q13.3 med autismspektrumstörning eller drag av autism7. I en annan studie som publicerades i december identifierade forskare tre pojkar med autism från en familj med en 15q13.3-mikrodeletion8. Ingen av personerna med autism i någon av studierna hade haft anfall.
Då varje studie använde sig av olika kohorter, överlappade diagnoserna sällan de olika studierna. I den senaste studien, säger Eichler, finns det inga tecken på autism eller schizofreni hos personerna med 15q13.3-mikrodeletion. Men hans grupp observerade allvarlig intellektuell funktionsnedsättning hos 1 och mild funktionsnedsättning hos 2 av de 12 personerna med mikrodeletionen.
Med tanke på det lilla antalet personer som har mikrodeletionen är bristen på överlappning av fenotyper inte förvånande, säger Dennis Wall, chef för Harvard Medical Schools Computational Biology Initiative.
Större studier med mer detaljerad fenotypning kan avslöja om personer med mikrodeletionen har några gemensamma beteendemässiga eller biologiska egenskaper, säger han.
Men fenotypning, särskilt vid studier på flera platser, kan variera kraftigt – ”tillräckligt mycket för att lämna öppet för möjligheten att dessa 12 personer kan ha eller inte ha andra funktionsnedsättningar som helt enkelt missats”, säger Wall.
Det är dessutom troligt att det finns andra genetiska interaktioner som är inblandade i de olika sjukdomarna, säger Susan Christian, biträdande professor i humangenetik vid University of Chicago.
”Enbart mikrodeletionen kommer inte att orsaka en viss sjukdom utan kommer att interagera med andra olika muterade gener för att orsaka de många sjukdomarna”, säger hon.
Eichlers grupp undersöker fler personer med idiopatisk epilepsi för att fastställa om specifika gener är inblandade. Minst en kandidat, CHRNA7, som reglerar signalering mellan två nervceller, har tidigare varit inblandad i en sällsynt form av epilepsi.
-
Helbig I. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2009) Abstract
-
Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 38, 1038-42 (2006) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 40, 322-328 (2008) PubMed
-
The International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008) PubMed
-
Stefansson H. et al. Nature 455, 232-236 (2008) PubMed
-
Miller D.T. et al. J. Med. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
-
Pagnamenta A.T. et al. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed