Kutant B-cellslymfom

Vad är kutant B-cellslymfom?

Lymfom är tumörer i lymfkörtlarna och lymfsystemet.

• Extranodala lymfom är tumörer som uppstår i organ eller vävnader utanför lymfsystemet.
• Primära kutana lymfom förekommer i huden utan tecken på extrakutan sjukdom vid tidpunkten för diagnosen.

Primära kutana lymfom kan i stort sett delas in i två kategorier:

• Kutana T-cellslymfom
• B-cellslymfom.

Primära kutana B-cellslymfom (PCBL) utgör cirka 20 % av de kutana lymfomen och beskrivs på denna sida.

Vad är kutana B-cellslymfom?

Kutana B-cellslymfom är en malign proliferation av lymfocyter av B-cellstyp. Mutationer som uppstår vid olika punkter i B-cellernas utveckling leder till olika former av lymfom.

Under 2005 nådde Världshälsoorganisationen (WHO) och Europeiska organisationen för forskning och behandling av cancerklassificering (EORTC) en konsensusklassificering för kutana lymfom. Den reviderades av WHO 2008. De tre huvudtyperna av PCBCL är:

• Primärt kutant follikelcentrumlymfom (PCFCL)
• Primärt kutant marginalzons-B-celllymfom (PCMZL)
• Primärt kutant diffust storcelligt B-cellslymfom, benspecifik typ (PCDLBCL-LT).

Sällsynta fall av PCDLBCL som inte tillhör grupperna PCDLBCL-LT eller PCFCL kategoriseras som PCDLBCL-other. Andra entiteter som anaplastiskt eller plasmablastiskt lymfom, primära kutana T-cells/histiocytrika B-cellslymfom och primära kutana intravaskulära stora B-cellslymfom är mycket sällsynta.

På grund av skillnader i behandling och prognos är det viktigt att skilja mellan PCBCL och systemiska former av B-cellslymfom som manifesterar sig med sekundär hudpåverkan.

Kutant B-celllymfom

Vem får kutant B-celllymfom?

Primärt kutant follikelcentrumlymfom

• Primärt kutant follikelcentrumlymfom (PCFCL) är det näst vanligaste lymfom i västvärlden.
• Det är den vanligaste typen av PCBCL.
• Det har en 5-årsöverlevnad på cirka 95 %.
• Det drabbar äldre patienter, medianålder 60 år.

Primärt kutant marginell zon B-celllymfom

Se primärt kutant marginell zon B-celllymfom (PCMZL).

• Män drabbas dubbelt så ofta som kvinnor.
• En del är förknippade med Borrelia burgdorferi-infektion (orsaken till borrelia-sjukdomen) i endemiska områden i Europa och USA.
• Det har den bästa 5-årsöverlevnaden på 99 %.
• Yngre patienter drabbas, med en medianålder på 55 år, men det kan också förekomma hos barn.

Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type (PCDLBCL-LT)

• PCDLBCL-LTT är dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män.
• Det har den sämsta prognosen, med en 5-årsöverlevnad på 50 %.
• Den drabbar äldre personer med en medianålder på 76 år.

Primärt kutant diffust stort B-celligt lymfom, annat (PCDLBCL-other)

• PCDLBCL-other är mycket sällsynt.
• Den har en varierande prognos.

Vad är hudtecken på kutant B-cellslymfom?

Primärt kutant follikelcentrumlymfom

• PCFCL uppvisar solitära eller grupperade papler, plack eller knölar.
• Dessa är rosa till violaceösa.
• De finns vanligen på hårbotten, pannan eller stammen.
• De finns mycket sällan på benet.

Särskilt när det gäller huvudet eller ansiktet kan PCFCL efterlikna rosacea, follikulit, akne, lupus miliaris (TB) och insektsbett. Listan över differentialdiagnoser bör också omfatta basalcellscancer, Merkelcellscancer, kutan lymfoid hyperplasi och andra icke-B-celliga kutana tumörer (t.ex. kutana T-celliga lymfom).

Primärt kutant marginalzons B-celligt lymfom

PCMZL är ett låggradigt malignt B-celligt lymfom av MALT-typen (mucosa-associerad lymfoid vävnad).

• PCMZL uppvisar solitära eller multipla papler, plack eller knölar.
• De är röda till violaceösa.
• De finns oftast på bålen och de övre extremiteterna.

Oftast verkar lesionerna mindre kliniskt och i vissa fallrapporter kan de efterlikna utseendet på basalcellscancer. Andra differentialdiagnoser är bl.a. bett från leddjur, urtikaria, leukemi cutis och läkemedelsinducerat pseudolymphom.

Primärt kutant diffust storcelligt B-celligt lymfom, ben-typ

• PCDLBCL-LTT presenterar sig med solitära eller multipla knölar, infiltrerade plack och tumörer.
• Sällan presenterar det sig som verrucösa plack eller utbredda kransliknande lesioner.
• De är typiskt röda till blåaktiga.
• De finns främst på ett eller båda benen men det drabbar andra ställen i 10-15 %.
• Det är en aggressiv subtyp av PCBCL.
• Multipla hudlesioner på benet har en dålig prognos.

Primärt kutant diffust stort B-celligt lymfom, annat

• PCDLBCL- annat inkluderar stort B-celligt lymfom som uppvisar hudlesioner på huvudet, bålen eller extremiteterna.
• Blastisk plasmocytoid dendritisk cellneoplasm uppvisar blåmärkesliknande plack, noduli och tumörer. Den utvecklas senare till att omfatta det centrala nervsystemet. Det utgör en typ av leukemi cutis.
• Intravaskulärt stort B-cellslymfom förökar sig i lumen av små blodkärl, främst i huden och centrala nervsystemet och senare i andra organ. Läsioner uppträder som erytematösa, ömma knutor, tumörer och telangiektaser främst på bålen och underbenen. Kutana lesioner kan förväxlas med mycosis fungoides, sarkoidos, tumörer i blodkärlen eller leukemi cutis.

Intravaskulärt stort B-cellslymfom

Hur diagnostiseras kutant B-cellslymfom?

Förundersökningen av PCBCL bör omfatta en fullständig anamnes, fysisk undersökning och hudundersökning. Initiala blodprover bör omfatta:

• Fullständig blodstatus och differentialblodstatus
• Metabolisk profil och laktatdehydrogenas.

Om den fullständiga blodstatusen visar lymfocytos kan perifer blodflödescytometri behövas.

En adekvat hudbiopsi är också viktig för utvärdering och stadieindelning. Antingen 4-6 mm stansbiopsier, incisionsbiopsier eller excisionsbiopsier bör erhållas och bör inkludera den retikulära dermis och det subkutana fettet. Ytliga biopsiprover kan eventuellt inte skilja PCBCL från reaktiva eller inflammatoriska processer.

Bedömning av extrakutan involvering bör göras, särskilt hos patienter med palpabel lymfadenopati.

• Kontrast CT-scanning
• PET-scanning

Alla lymfkörtlar som identifieras vid avbildning > 1,5 cm långa eller som uppvisar hög PET-aktivitet bör genomgå en biopsi; en excisionsbiopsi är att föredra när det är möjligt.

Histologiskt uppvisar PCBCL en diffus monoton population av centroblaster och immunoblasts. Histokemiska tester är viktiga för att klassificera den exakta typen av lymfom.

Primärt kutant follikulärt centrumlymfom

PCFCL måste särskiljas från ett sekundärt kutant lymfom, vilket är när ett nodalt follikulärt lymfom har spridit sig till att omfatta huden. Cellmorfologin kan variera beroende på lesionens ålder och storlek.

Histologiskt visar PCFCL:

• Dermal och subkutan proliferation av centrocyter (klyvda follikelcentrumceller) och centroblaster (stora transformerade celler) i ett follikelbundet och/eller diffust tillväxtmönster.

Immunfärgning visar:

• Positiva B-cellsantigen, dvs. CD20 och CD79a
• Negativt bcl-2-protein och t(14;18)-translokation (som, om den finns, kan tyda på systemiskt follikulärt lymfom)
• Negativt immunoglobulin M-uttryck.

En FISH-analys är inte till någon hjälp.

Primärt kutant marginalzon B-celllymfom

Histologin hos PCMZL består av:

• Nodulära till diffusa dermala infiltrat av marginalzonens B-celler, lymfocyter, lymfoplasmacytoida celler, plasmaceller blandat med reaktiva T-celler och centroblast- eller immunblåstliknande celler
• Marginalzonens B-celler, som tenderar att vara små till medelstora med oregelbundna kärnor, oansenliga nukleoler och rikligt med blekt cytoplasma. De prolifererar i hudens dermala och subkutana regioner.

Immunfärgning visar

• Positiva CD20, CD79a och Bcl-2
• Negativa CD10 och Bcl-6.
• Mindre än 25 % av PCMZL har en t(14;18)-translokation.
• Uttrycker mikroRNA 150 och 155 som, om de finns, kan vara prediktiva för längre progressionsfri överlevnad.

Primärt kutant stort B-celligt lymfom, ben-typ

PCFCL och PCDLBCL-LT har diffusa stora B-celliga infiltrat. PCDLBCL-LT visar:

• Diffus dermal proliferation av centroblaster och immunoblaster i monotona eller sammanflytande ark
• Largt runda kärnor med öppet kromatin, framträdande nukleoli och identifierbara mitotiska figurer
• Sparsamma T-celler begränsade till perivaskulära områden.

Histopatologiska differentialdiagnoser bör inkludera:

• Diffus stort B-celligt lymfom som inte är specificerat på annat sätt (DLBCL NOS)
• Epstein-Barr-virus-positivt DLBCL hos äldre
• Lymfomatoid granulomatos.

Immunfärgning visar:

• Positivt CD20 och CD79a med starkt uttryck av yt- och cytoplasmaimmunoglobulin M.
• Starkt uttryck av Bcl-2, MUM1/IRF4 och FOX-P1
• Alla PCBCL som visar både Bcl-2- och MUM1-uttryck bör klassificeras som ben-typ, oavsett anatomiskt läge.

FISH-analysen visar translokationer av myc-, Bcl-6- och immunoglobulin H-gener.

Vad är behandlingen av kutant B-cellslymfom?

Sällsyntheten av PCBCL och bristen på jämförande prospektiva, randomiserade studier begränsar valet av terapi, eftersom de flesta behandlingar baseras på data från små retrospektiva studier. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Cutaneous Lymphoma Group (EORTC-CLG) och International Society for Cutaneous Lymphoma (ISCL) har enhetliga rekommendationer för behandling av de tre huvudtyperna av PCBCL. Behandlingen påverkas också av om lesionen är enstaka eller begränsad till ett enda område.

Primärt kutant follikelcentrumlymfom

Och utan behandling kan PCFCL-lesionerna vara stabila, gradvis förstoras eller, sällan, regrediera. Det histologiska tillväxtmönstret påverkar inte överlevnad eller val av behandling.

• Om PCFCL uppvisar en solitär lesion eller är begränsat till ett enda område omfattar behandlingen strålbehandling eller kirurgi. Hudrecidiv är vanligt och ligger ofta utanför det behandlade området men dessa påverkar inte prognosen.
• Patienter med multipla lesioner kan observeras eller ges strålning, topiska medel, kryoterapi, intralesionella steroider eller systemisk behandling. Om spridda hudlesioner eller stora tumörer förekommer kan kemoterapi krävas som t.ex. CHOP eller R-CHOP.
• Immunbaserade terapier som rituximab, interferon och imiquimod håller på att utforskas.

Primärt kutant marginalzons B-cellslymfom

De rekommenderade terapierna för PCMZL liknar dem för PCFCL.

• Strålbehandling är mycket effektiv och potentiellt botande för solitära eller få sammanhängande lesioner, men återfallsfrekvensen för PCMZL kan vara högre än för PCFCL.
• Primär kirurgisk excision kan vara effektiv för solitära eller lokaliserade PCMZL.
• Lokala behandlingar inkluderar topiska kortikosteroider, intralesionella steroider, topisk kvävesenap, intralesionellt rituximab och kryoterapi.
• Multifokala hudlesioner behandlas med kemoterapimedel såsom klorambucil, interferon-alfa och anti-CD20-antikroppar (rituximab).
• PCMZL i samband med Borrelia burdorferi-infektion kan behandlas med antibiotika
• Sällan behandlas spridda hudlesioner med kemoterapi (t.ex. CHOP).

Primärt kutant stort B-celligt lymfom, ben-typ

Lokaliserat eller solitärt B-celligt lymfom av ben-typ brukar behandlas med enbart lokal strålbehandling eller i kombination med R-CHOP.

Generaliserat PCDLBCL-LT kan behandlas med R-CHOP och/eller lokal strålbehandling. Svarsfrekvensen är hög men återfallsfrekvensen är > 58 % Omkring 30 % utvecklar extrakutan sjukdom.

I prövningar bedöms effekten av biologiska medel som ofatumumab, lumilixumab, dacetuzumab och intralesionell TG1042 vid behandling av PCDLBCL-LT.

Vad är utfallet för kutant B-cellslymfom?

Primärt kutant follikelcentrumlymfom

• Solitärt eller multifokalt PCFCL kan förstora långsamt eller spontant försvinna.
• Recidiv inträffar hos cirka 46,5 % av patienterna.
• Överlevnaden efter 5 år är cirka 95 %.
• Spridning till extrakutana områden förekommer i cirka 5-10 % av fallen.
• PCFCL på benet har en sämre prognos med 41 % överlevnad inom 5 år.

Primärt kutant marginalzon B-celllymfom

• Den sjukdomsspecifika överlevnaden på 5 år för PCMZL är upp till 99 %.
• Enstaka gånger kan en tidig spontan upplösning av PCMZL förekomma.
• Sjukdomen kan recidivera hos cirka 40 % av patienterna, särskilt om flera platser är involverade.
• Det är sällsynt att PCMZL metastaserar till extrakutana områden.

Väldigt sällan kan PCMZL omvandlas till DLBCL.

Primärt kutant stort B-celligt lymfom, ben-typ

• PCDLBCL-LT disseminerar ofta till extrakutana områden och har en dålig prognos trots aggressiv behandling.
• 5årsöverlevnaden är cirka 50 %.
• I en stor fransk multicenterstudie hade bentumörer en sjukdomsspecifik 3-årsöverlevnad på 43 % jämfört med 77 % hos patienter med PCDLBCL som inte involverade benet.
• Den sjukdomsspecifika 3-årsöverlevnaden hos patienter med multipla hudlesioner var 39 % jämfört med 77 % hos patienter med enstaka lesioner.

Primärt kutant diffust stort B-celligt lymfom, annat

• Grovt B-celligt lymfom har en utmärkt prognos.
• Blastisk plasmacytoid dendritisk cellneoplasm och intravaskulärt stort B-celligt lymfom har en dålig prognos.