Med anti-VEGF-behandling får patienter med neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration vanligtvis betydande förbättringar av synskärpa och livskvalitet. Även om de kortsiktiga resultaten är allt annat än spektakulära kvarstår flera viktiga frågor om den långsiktiga hanteringen av dessa patienter. De omfattar bland annat följande:
- Vilket är det bästa medlet?
- Hur ofta ska man behandla?
- Förorsakar långvarig dosering av dessa medel synförlust och skador?
- Är nya plattformar på horisonten för långtidstillförsel av dessa medel?
- Denna artikel besvarar dessa frågor baserat på resultat från pivotala kliniska prövningar.
Är alla anti-VEGF-medel lika? Hur ofta ska vi behandla?
Under 2006 visade de banbrytande ANCHOR- och MARINA-studierna att ranibizumab (Lucentis, Roche/Genentech) med månatlig dosering är effektivt och säkert. Patienterna fick 10,7 respektive 6,6 bokstäver efter två år.1-2 Därefter visade de parallella VIEW1- och VIEW2-studierna en genomsnittlig förbättring av synen efter två år med aflibercept (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals) q8 veckor efter tre inledande månatliga laddningsdoser.3
Sekvenserande studier gjorde det möjligt för oss att utvärdera effekten av dessa läkemedel med mindre frekventa doseringsintervaller, inklusive kvartalsvisa doseringsintervaller, pro re nata (PRN) och behandlings- och förlängningsregimer. I PIER-studien undersöktes kvartalsvis dosering med ranibizumab efter tre månatliga laddningsdoser, och även om PIER-patienterna var bättre än observatörer förlorade de 2,3 bokstäver från baslinjen efter ett år.4
Ett av de tidigaste undantagen var PrONTO, en fas I/II-studie som utvärderade 40 patienter under två år med månatlig övervakning och PRN-retreatment baserat på parametrar för synskärpa, klinisk undersökning och optisk koherenstomografi.5 Resultaten för synskärpa närmade sig resultaten från ANCHOR och MARINA med nästan hälften av antalet injektioner, men studien saknade en månatlig kontrollarm för behandling. Dessa resultat har inte upprepats i efterföljande PRN-studier.
I HARBOR-studien jämfördes månatlig och PRN-dosering av ranibizumab. Den månatliga 0,5-mg-gruppen fick 9,1 bokstäver vid 24 månader jämfört med 7,9 bokstäver för PRN-gruppen. Även om denna skillnad inte var statistiskt signifikant minskade medianantalet injektioner (men inte antalet besök) från 21,4 till 13,3.6
CATT och IVAN var liknande studier som jämförde månatlig och PRN-dosering av ranibizumab och off-label bevacizumab (Avastin, Roche/Genentech). Efter två år befanns PRN-dosering inte vara bättre än månadsbehandling i båda studierna (utom för PRN-bevacizumab i CATT), även om det fanns en tendens till bättre syn i månadsgrupperna.7,8
TREX jämförde månatlig ranibizumab med en behandlings- och förlängningsbehandling (T&E).9 Återigen var skillnaden i synskärpa inte statistiskt signifikant (10,5 i månadsgruppen och 8,7 i T&E-gruppen), men det fanns en trend mot bättre syn i månadsgruppen. Det genomsnittliga antalet injektioner var 25,5 jämfört med 18,6 under två år. Dessutom förlorade ingen patient i den månatliga kohorten mer än 2 bokstäver, medan fem T&E-patienter förlorade minst 3 synlinjer.
Om dessa studier har visat statistiskt likartade resultat med månadsdosering på kort sikt, har de absoluta dataresultaten nästan enhälligt varit överlägsna med månadsdosering av anti-VEGF-medel.
Vad händer efter två år?
Data efter två år från dessa kliniska prövningar är inte lika lätta att tolka och tillämpa som data från de kliniska prövningarna, främst på grund av att dessa förlängningsstudier huvudsakligen utvärderade långsiktig läkemedelssäkerhet. Uppföljning och behandlingsscheman var alltså inte lika rigorösa.
HORIZON var förlängningsstudien för patienter i MARINA-, ANCHOR- och FOCUS-studierna. Dessa patienter följde inget protokoll; de fick behandling efter prövarnas gottfinnande under utvärderingsbesök var tredje till sjätte månad. Efter fyra år förlorade HORIZON-patienterna i huvudsak de ursprungliga VA-vinsterna och återgick till baslinjesynen (-0,1 bokstäver).10 Ytterligare dataanalys fann ett samband mellan bättre syn och fler injektioner.
CATT:s femårsstudie utvärderade patienter som övervakades och behandlades efter utredarnas gottfinnande efter försökets första två år. I genomsnitt förlorade patienterna 3 bokstäver jämfört med utgångssynen. Patienterna sågs i genomsnitt åtta gånger per år och fick i genomsnitt fem behandlingar per år.11 En viss diskussion uppstod om huruvida synförlusten berodde på underbehandling eller utveckling av makulaatrofi, men studien hade inte tillräckligt med kraft för att utreda denna skillnad.12
I förlängningsstudien VIEW 1 övervakades patienterna mer rigoröst. Deltagarna fick dosering i fasta intervall >q8 veckor, men de kunde få mer frekventa behandlingar om de uppfyllde förspecificerade kriterier. I denna förlängning behöll patienterna en mycket bättre syn, med en genomsnittlig synvinst på 7,1 bokstäver från baslinjen (jämfört med en vinst på 10,4 bokstäver vid den primära slutpunkten efter ett år).13
Vad händer på lång sikt och spelar doseringsfrekvensen någon roll?
De bästa långtidsdata som vi har är från observationsstudier. SEVEN-UP-studien var en förlängning av ranibizumabstudierna. Även om det inte fanns något förspecificerat besöksschema eller injektionsprotokoll ger uppgifterna viss information. Efter sju år förlorade patienterna i genomsnitt 8,6 bokstäver från baslinjen. Patienter som inte fick några injektioner under de efterföljande tre åren förlorade 8,7 bokstäver från baslinjen, de som fick en till fem injektioner förlorade 10,8 bokstäver, de som fick sex till tio injektioner förlorade 6,9 bokstäver och de som fick mer än elva injektioner ökade med 3,9 bokstäver från baslinjen.14
The Fight Retinal Blindness Study Group från Australien observerade patienter som behandlades med anti-VEGF i sju år. Dessa patienter förlorade i genomsnitt 2,6 bokstäver från baslinjen, efter att ha fått i genomsnitt fem injektioner per år efter år två, då de hade vunnit 4 bokstäver från baslinjen.15
Finalt var FIDO-studien en observationsstudie på ett enda center där man använde sig av fast dosering q4 veckor under de första två åren och >q8 veckor efter det. Dessa patienter vann 12,1 bokstäver från baslinjen (från en topp på 16,1 bokstäver efter två år) med i genomsnitt 10,5 injektioner per år.16
Det centrala budskapet från dessa långtidsobservationsstudier är att det är uppenbart att fler injektioner i genomsnitt översattes till bättre syn.
Vi har nu 10-årsdata
Nyligen har tre stora observationsstudier rapporterat 10-årsdata och resultaten är fortfarande konsekventa: Fler injektioner leder till bättre synskärpa. Mark Gillies, MD, och medarbetare rapporterade observationsdata från Australien-Nya Zeeland och Schweiz. Hos ANZ-patienterna minskade den genomsnittliga synen med 0,9 bokstäver från baslinjen efter 10 år med en median på 5,3 injektioner/år på en T&E-regim jämfört med de schweiziska patienterna, vars syn minskade med i genomsnitt 14,9 bokstäver med en median på 4,2 injektioner per år på PRN. Deras slutsats var att kontinuerlig behandling och fler injektioner gav bättre syn.17
Matthew Starr, MD, och kollegor utvärderade en kohort som inkluderade patienter som fick minst två injektioner. I genomsnitt fick patienterna fem till sju injektioner per år. Ögon som fick minst en injektion per år förlorade cirka 7 bokstäver från baslinjen, medan ögon som inte fick minst en årlig injektion förlorade 15 bokstäver från baslinjen.18
Vår 10-åriga FIDO-kohort uppnådde en genomsnittlig ökning av synen på 11,3 bokstäver från en toppnotering på 15,9 med i genomsnitt 10,1 injektioner per år under studieperioden.19
Det är viktigt att notera att det finns inneboende risker med jämförelser mellan olika försök med tanke på olika initial synskärpa och patientpopulationer, men lutningarna och trenderna håller i korrelationen mellan fler injektioner och bättre syn. I figuren (sidan 29) sammanfattas 10-åriga data från de tre prövningarna.
Föranleder frekvent behandling progression till geografisk atrofi?
Oroheten för progression av geografisk atrofi med anti-VEGF-behandling har varit ett bekymmer och en ofta åberopad motivering för att inte behandla frekvent. Vissa bevis tyder på att risken för synförlust till följd av underbehandling vida överstiger denna potentiella oro. Studien SEVEN-UP visade en större förekomst av GA i andra ögon än i ögon som behandlades med anti-VEGF.14
För övrigt visade FIDO:s 10-årsdata en något lägre förekomst av GA med synförlust efter 10 år i de behandlade ögonen jämfört med obehandlade medögon (15 jämfört med 19 procent).19 Det är troligt att utvecklingen av äkta GA är oberoende av
anti-VEGF-behandling, och det som observeras är uttorkning av det neovaskulära komplexet som ser ut som GA men med en mindre skadlig inverkan på synen.
Bottom Line
Kontinuerlig, regelbunden behandling med anti-VEGF-medel ger enastående resultat vid behandling av våt AMD. Långtidsdata visar att risken för synförlust är större vid underbehandling än vid kontinuerlig behandling med regelbundna intervaller som för närvarande tillämpas vid dosering med fasta intervaller eller konservativa treat-and-extend-regimer. Långsiktiga leveransplattformar, t.ex. portleveranssystem och genterapi, verkar lovande när det gäller att minska hindren för bristande följsamhet, bördan av frekventa besök och utmaningarna med varierande individuella doseringskrav. RS
1. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab kontra verteporfin för neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration. N Engl J Med. 2006;355:1432-1444.
2. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. MARINA Study Group, Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355:1419-1431.
3. Schmidt-Erfurth U, Kaiser PK, Korobelnik JF, et al. Intravitreal aflibercept injektion för neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration: 96 veckors resultat från VIEW-studierna. Ophthalmology. 2014;121:193-201.
4. Regillo CD, Brown DM, Abraham P, et al. Randomiserad, dubbelmaskerad, sham-kontrollerad studie av ranibizumab för neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration: PIER-studie år 1. Am J Ophthalmol. 2008;145:239-248.
5. Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE, et al. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol. 2009;148:43-58.
6. Ho AC, Busbee BG, Regillo CD, et al, for the HARBOR Study Group. Tjugofyra månaders effekt och säkerhet av 0,5 eller 2,0 mg ranibizumab hos patienter med subfoveal neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration. Ophthalmology. 2014;121:2181-2192.
7. Martin DF, Maguire MG, Fine SL, et al, for the Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group. Ranibizumab och bevacizumab för behandling av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration: tvåårsresultat. Ophthalmology. 2012;119:1388-1398.
8. Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, et al. Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularization: 2-year findings of the IVAN randomized control trial. Lancet. 2013;382:1258-1267.
9. Wykoff CC, Ou WC, Brown DM, et al. Randomiserad studie av treat-and-extend kontra månadsdosering för neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration: 2-årsresultat av TREX-AMD-studien. Ophthalmol Retina. 2017;1:314-321.
10. Singer MA, Awh CC, Sadda S, et al. HORIZON: En öppen förlängningsstudie av ranibizumab för choroidal neovaskularisering sekundärt till åldersrelaterad makuladegeneration. Ophthalmology. 2012;119:1175-1183.
11. Maguire MG, Martin DF, Ying GS, et al. Five-year outcomes with anti-vascular endothelial growth factor treatment of neovascular age-related macular degeneration: The comparison of age-related macular degeneration treatments trials. Ophthalmology. 2016;123:1751-1761.
12. Grunwald JE, Pistilli M, Ying GS, et al. Growth of geographic atrophy in the comparison of age-related macular degeneration treatments trials. Ophthalmology. 2015;122:809-816.
13. Kaiser PK, Singer M, Tolentino M, et al. Långsiktig säkerhet och visuellt resultat av intravitrealt aflibercept vid neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration. Ophthalmol Retina. 2017;1:304-313.
14. Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K, for the SEVEN-UP Study Group. et al. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: A multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120:2292-2299.
15. Gillies MC, Campain A, Barthelmes D, et al, for the Fight Retinal Blindness Study Group. Långsiktiga resultat av behandling av neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration: Data från en observationsstudie. Ophthalmology. 2015;122:1837-1845.
16. Peden MC, Suñer IJ, Hammer ME, Grizzard WS. Long-term outcomes in eyes receiving fixed-interval dosing of anti-vascular endothelial growth factor agents for wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2015;122:803-808.
17. Gillies M, Arnold J, Bhandari S, et al. Ten-year outcomes of neovascular age-related macular degeneration from two regions. Am J Ophthalmol. 2020;210:116-124.
18. Starr MR, Kung FF, Bui YT, et al. Tioårsuppföljning av patienter med exudativ åldersrelaterad makuladegeneration som behandlats med intravitreala injektioner av anti-vaskulär endotelial tillväxtfaktor. Retina. Publicerad online 13 november 2019.
19. Suñer IJ, Peden MC, Hammer ME, Grizzard WS. Tioårsresultat hos ögon som får fast intervalldosering av medel mot vaskulär endotelial tillväxtfaktor för våt åldersrelaterad makuladegeneration. Paper presented at Retina Society 2019; September 12, 2019; London, U.K.
20. Campochiaro PA, Marcus DM, Awh CC, et al. Port delivery system with ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: results from the randomized phase 2 LADDER clinical trial. Ophthalmology. 2019;126:1141-1154.
21. Ho AC; Janssen/ORBIT Study Group. Precision delivery programmes for cell and gene therapy (program för precisionsleveranser för cell- och genterapi). Paper presented at: Vail Vitrectomy Meeting; February 10, 2019; Vail, CO.
22. ADVM-022 genterapi för våt AMD (OPTIC). Sponsor: Adverum Biotechnologies. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03748784. Tillgänglig på: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03748784. Tillgänglig den 18 april 2020.
23. RegenxBio rapporterar finansiella och operativa resultat för första kvartalet 2019 och ytterligare en positiv uppdatering av fas I/IIa-studien för RGX-314 för behandling av våt AMD . Rockville, MD; 7 maj 2019. https://www.prnewswire.com/news-releases/regenxbio-reports-first-quarter-2019-financial-and-operating-results-and-additional-positive-interim-phase-iiia-trial-update-for-rgx-314-for-the-treatment-of-wet-amd-300845423.html Tillgänglig den 9 juli 2020.