Hypertriacylglycerolemier
Lipoproteinlipasbrist (LPL) ärvs som en autosomalt recessiv sjukdom. Hyperchylomikronemi förekommer från födseln. Vid fettintag kan triacylglycerolnivåerna stiga till 5 000-10 000 mg/dL. Chylomikronnivåerna är kraftigt förhöjda men inte VLDL-nivåerna (hyperlipoproteinemi av typ I). Hyperlipoproteinemi av typ I kan också bero på brist på apo C-II, en viktig kofaktor för LPL, eller på förekomst av en LPL-hämmare i plasma. Hyperchylomikronemi kan åtföljas av en ökning av VLDL (hyperlipoproteinemi av typ V) där LPL inte saknas men kan vara defekt. Ibland är denna sjukdom kopplad till låga nivåer av apo C-II.
Den allvarliga hypertriacylglycerolemi av typ I och V kan resultera i ”eruptiva xantomer”, förhöjda papler i huden som innehåller lipidladdade fagocytiska celler. Fagocytos av lipoproteiner av makrofager i lever och mjälte kan ge hepatosplenomegali, buksmärta och ibland akut pankreatit. Eftersom insulin kan krävas för LPL-produktion kan LPL-brist vara sekundär till diabetes mellitus. Hyperchylomikronemi som uppstår vid LPL-brist brukar inte predisponera för ateroskleros. Hos vissa patienter med hyperchylomikronemi på grund av mutationer i LPL-genen uppstår dock för tidig ateroskleros. Hos de flesta patienter orsakas morbiditet och mortalitet av pankreatit. Fettrestriktion i kosten minskar hyperchylomikronemin och patienterna lever ett ganska normalt liv.
Reducerat hepatiskt upptag av chylomikronrester och minskad omvandling av plasma-VLDL till LDL leder till ackumulering av två populationer av restpartiklar i plasma, ett tillstånd som kallas dysbetalipoproteinemi (hyperlipoproteinemi av typ III). Vid papperselektrofores ger det onormala VLDL ett band i β- till pre-β-regionen (”brett β-mönster”). I förhållande till deras koncentration av apo B är båda populationerna av restpartiklar utarmade på apo C och berikade på mutant apo E. Eftersom hepatiskt upptag av restpartiklar är beroende av apo E tyder den ökade vistelsen i plasma av dessa restpartiklar på en strukturell abnormitet i apo E. De sex fenotyperna omfattar tre homozygota (E-4:E-4, E-3:E-3 och E-2:E-2) och tre heterozygota former (E-4:E-3, E-3:E-2 och E-4:E-2). De olika apo-E-isoformerna skiljer sig åt genom enstaka aminosyrasubstitutioner på två ställen. Apo E-2 har cystein vid resterna 112 och 158, apo E-3 har cystein vid 112 och arginin vid 158 och apo E-4 har arginin vid 112 och 158. Patienter med dysbetalipoproteinemi uppvisar fenotypen E-2:E-2; apo E-2, som skiljer sig från den dominerande vildtypen apo E-3, kallas mutant E-2. Apo E-2 har en mycket lägre affinitet (1 %) för de hepatiska receptorerna jämfört med andra fenotyper. Hyperlipoproteinemi av typ III är en multifaktoriell sjukdom. Uttrycket av sjukdomen inbegriper inte bara arv av två alleler för apo E-2:apo E-2, utan kräver också andra genetiska, hormonella och miljömässiga faktorer. Till exempel är diabetes mellitus och hypotyreos ofta förknippade med hyperlipoproteinemi typ III. Ålder, kön, näringsstatus och alkoholkonsumtion är alla faktorer som påverkar denna sjukdom. Det finns andra sällsynta varianter av apo E (t.ex. Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu) som kan ge upphov till hyperlipoproteinemi av typ III, oberoende av andra faktorer. Sambandet mellan apo E-4 och Alzheimers sjukdom har bekräftats i många populationer, men dess betydelse för sjukdomens patologi väntar på att förklaras (kapitel 4).
Patienter med hyperlipoproteinemi av typ III uppvisar förhöjt plasmakolesterol och triacylglycerol samt förekomst av β- VLDL. Dysbetalipoproteinemiker är benägna att drabbas av för tidig kärlsjukdom, eruptiva xantomer på armbågar och knän samt plana xantomer i palmara och digitala veck. Dessa patienter svarar väl på behandlingen. Kostbehandling är att föredra, men läkemedelsbehandling (se nedan) kan också vara nödvändig.
Primär förhöjning av VLDL, eller hyperprebetalipoproteinemi (hyperlipoproteinemi typ IV), förekommer vid familjär hypertriacylglycerolemi eller familjär kombinerad hyperlipidemi. Den förstnämnda kännetecknas av överproduktion av VLDL-triacylglyceroler men normal syntes av apo B-100. En familjär form kännetecknas av överproduktion av triacylglyceroler och apo B-100. Dessa sjukdomar skiljer sig från familjär kombinerad hyperlipidemi genom att de inte uppvisar ökade nivåer av LDL. En tredje form av primär hypertriacylglycerolemi har identifierats där det förekommer minskad katabolism av VLDL snarare än överproduktion. Mild hyperchylomikronemi kan tyckas komplicera dessa störningar baserat på defekt VLDL-metabolism; den beror dock vanligen på fetma eller överdrivet fettintag via kosten och bör inte förväxlas med de allvarliga hyperchylomikronemier som nämnts tidigare. Patienter med antingen familjär kombinerad hyperlipidemi eller familjär hypertriglyceridemi löper risk för dödlighet i kardiovaskulär sjukdom. Uttryck av apolipoproteingenen (APO) (APOAV), som är belägen proximalt i genklustret APOAI/CIII/AIV, minskar plasmatriacylglycerolnivåerna. Enskilda nukleotidpolymorfismer i APOAV-genen är förknippade med höga nivåer av plasmatriacylglycerol. Prospektiva studier har visat att plasmatriacylglycerolnivåer över 150 mg/dl är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom och dödlighet.