Machado-Josephs sjukdom (spinocerebellär ataxi typ 3)
Kliniskt sett har MJD stora likheter med både SCA1 och SCA2. Den har liknande debutålder i det tredje och fjärde decenniet i livet och har ett liknande förlopp. Analys av ett stort antal patienter med MJD tyder på att den kliniska bilden förutom ataxi även kan omfatta framträdande parkinsonistiska drag hos vissa patienter, eller betydande tecken på övre motoriska neuron och tecken relaterade till skador på främre hornceller och sensoriska neuron. Långsamma saccader kan förekomma men vanligtvis i senare stadier.
Klassiska studier på obduktionsvävnad från kliniskt diagnostiserad MJD, före den molekylära avgränsningen, rapporterade ett mönster av CNS-lesioner som skilde sig något från de som förekommer i andra SCAs (Sequeiros och Coutinho, 1993). Vävnaden kom från familjer som senare bekräftades ha MJD-mutationen. Till skillnad från andra SCAs var de cerebellära Purkinje-neuronerna relativt bevarade (fig. 5.9) liksom de inferiora olivarie-neuronerna (fig. 5.10). Neuronutarmning var iögonfallande i cerebellära dentatkärnor, pallidum, substantia nigra (fig. 5.11), pontinkärnor, röda kärnor, olika kranialnervkärnor som t.ex. de okulomotoriska, trochleära, XII:e nervkärnorna och vestibulära kärnorna (fig. 5.12; Rüb m.fl, 2004), främre hornceller i ryggmärgen och neuronerna i Clarkes kolonn (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). Undersökare beskrev neuronala sfäroider i de gracila och cuneate kärnorna. Många av de relaterade vit substansbanorna, såsom medial lemnisci, spinocerebellära banor och dorsala kolumner, uppvisade degenerativa förändringar.
Fig. 5.9. Cerebellum, MJD (SCA3). Purkinje neuronerna är jämnt fördelade, separerade av Bergmann astrocyter. Utfallet av dessa stora neuroner är mycket mindre uppenbart än i SCA1. H&E, låg förstoring.
Fig. 5.10. Medulla, MJD (SCA3). Regelbundet fördelade neuroner finns i vågningarna i inferior olivary nucleus i den ventrala medulla. LFB/PAS, låg förstoring.
Fig. 5.11. Substantia nigra, MJD (SCA3). Spridda neuromelanininnehållande neuroner är blandade med pigmentfyllda makrofager. Många vakuoler och prolifererande astrocyter fyller den nedre delen av fältet. H&E, intermediär förstoring.
Fig. 5.12. Lateral medulla, MJD (SCA3). En brist på stora neuroner är tydlig i området för den vestibulära kärnan. LFB/Nissl-färgning, intermediär förstoring.
Rüb och kollegor (2003, 2008) har utfört en detaljerad och systematisk utforskning av MJD-vävnadsskador med hjälp av okonventionella 100-μm-tjocka sektioner, vilket möjliggjorde en bättre definition av patologiska förändringar i definierade anatomiska områden. Dessa och andra studier, t.ex. de som rapporterats av portugisiska arbetstagare, har i stort sett stämt överens om de konstaterade resultaten.
På makroskopisk nivå är hjärnvikten betydligt lägre när sjukdomsdurationen har överstigit 15 år. Det finns en konsekvent atrofi av lillhjärnan och hjärnstammen. Kranialnerverna III till XII är atrofierade och substantia nigra är depigmenterad.
I lillhjärnan är dentat- och fastigialkärncellerna utplånade, men förlusten av Purkinjeceller är endast måttlig till liten (Rüb et al., 2003), och andra har till och med beskrivit att Purkinjecellerna bevarats (Sequeiros och Coutinho, 1993; Durr et al., 1996). Överlevande dentatneuroner kan uppvisa grumose degeneration, som karakteriseras som en kombination av dendritisk expansion och proliferation av synaptiska terminaler (Koeppen, 2002). Purkinjecellernas immunoreaktivitet för calbindin är bevarad (Kumada et al., 2000). Granulecellskiktet kan uppvisa astroglios. Enligt uppgift visar TUNEL-färgade preparat positiva resultat, dvs. bevis på apoptos, i granulecellskiktet i en minoritet av fallen (Kumada et al., 2000). Afferenta och efferenta cerebellära vita substansbanor, t.ex. den mellersta och övre cerebellära pedunkeln, verkar degenererade. Den nedre cerebellära pedunkeln påverkas också, även om denna struktur har skonats enligt vissa rapporter (Durr et al., 1996).
Pontinkärnorna som ger input till lillhjärnan är förlorade i betydande grad. Det finns en varierande involvering av olika precerebellära kärnor: den röda kärnan, arcuate nucleus, dorsal paramedian reticular nucleus, lateral reticular nucleus och Roller nucleus. Den nedre olivariekärnan kan vara endast svagt involverad eller till och med skonas. De neuronala populationerna i alla oculomotoriska nervkärnor och de premotoriska kärnorna i det oculomotoriska systemet är utarmade. De skadade strukturerna omfattar nervkärnorna III, IV och VI, den rostrala interstitiella kärnan i den mediala longitudinella fascikeln, den retikulotegmentala kärnan i pons, excitatoriska burstneuroner för saccader, raphe interpositus nucleus och prepositus hypoglossus nucleus. Flera avvikelser i den okulomotoriska funktionen av både cerebellärt och icke-cerebellärt ursprung vid MJD kan relateras till de patologiska förändringar som noterats här. De vestibulära kärnorna är konsekvent påverkade. Förlust av den vestibulära-okulära reflexen kan vara ett tidigt fynd hos MJD-patienter. Alla intagningsrelaterade kraniemotoriska kärnor påverkas, inklusive motoriska V-, ansikts-, ambigu-, dorsala motoriska X-kärnan, solitärkärnan och associerade kärnor i den retikulära formationen. Det dopaminerga systemet i mellanhjärnan (pars compacta i substantia nigra och den ventrala tegmentala kärnan) kan decimeras; den kliniska bilden av MJD kan domineras av ett akinetiskt-rigid syndrom som liknar parkinsonism hos vissa patienter. Neuronförlust observeras också i det norepinefrinerga locus ceruleus. I det kolinerga systemet påverkas pars compacta i kärnan pedunculopontin. Kärnor som betjänar hörselsystemet påverkas, vilket visas av bortfall av neuroner i inferior colliculi, lateral lemniscal nuclei, superior olivary nuclei och cochlear nuclei (Rüb et al., 2008). Ett antal somatosensoriska kärnor i hjärnstammen är konsekvent och allvarligt påverkade hos alla studerade patienter: trigeminuskärnorna, gracile- och cuneatkärnorna och de externa cuneatkärnorna. Vit substansbanor i hjärnstammen som uppvisar vävnadsskador är bland annat de mediala och laterala lemnisci, den mediala longitudinella fasciculus och trapezoidkroppen.
Neuronpopulationerna är reducerade i de ventrolaterala thalamiska kärnorna, som tar emot det cerebellära utflödet. Cellförlust i de somatosensoriska ventrala posterior laterala och ventrala posterior mediala thalamiska kärnorna berörde 80 % respektive 40 % av de studerade fallen. Dessutom har de thalamiska synrelaterade strukturerna, t.ex. de laterala och inferiora kärnorna i pulvinar och den laterala genikulära kroppen, förlorat celler. Den afferenta visuella funktionen är dock inte uppenbart störd hos MJD-patienter. De GABAergiska thalamiska retikulära kärnorna är påverkade.
Basalgangliernas motoriska slinga i telencefalon och diencefalon uppvisar också konsekvent patologi. Neuroner går förlorade i pallidum, den subtalamiska kärnan och de thalamiska ventrala främre kärnorna (Durr et al., 1996; Rüb et al., 2008). Den mediala globus pallidus kan vara mer allvarligt påverkad än den laterala (Durr et al., 1996; Kumada et al., 2000).
I ryggmärgen finns en konsekvent förlust av främre hornceller. Cellerna i Clarkes pelare går förlorade med tillhörande förlust av de spinocerebellära trakterna. De cuneate och gracile fasciculi avslöjar degeneration relaterad till den sensoriska neuropati och förlust av dorsalrotsganglionceller som ofta återfinns vid MJD. Förlust av celler i den intermediolaterala kolumnen har beskrivits trots att patienterna inte hade någon större dysautonomi (Durr et al., 1996). En perifer neuropati ses ofta vid MJD och nervbiopsier har visat både myeliniserade och icke-myeliniserade fiberförluster genom morfometri (Lin och Soong, 2002).
Cerebral neocortex, striatum, limbiska systemet, de viktigaste kolinerga och serotoninerga systemen inklusive de basala framhjärnan/limbiska kolinerga systemen, hippocampus, magnocellulära basala framhjärnkärnor, hypotalamus, raphekärnor, habenularkärnan, dorsalhornsneuronerna och den somatosensoriska cortexen är alla skonade (Rüb et al, 2007).
Sammanfattningsvis finns det ett brett samband mellan neuropatologin och de kliniska tecknen på MJD. Ataxin verkar mer relaterad till degeneration av cerebellära afferenta och cerebellära efferenta system, t.ex. i pontinkärnorna och i dentatneuronerna, än till Purkinjecellsdepletion. Det finns också en betydande inblandning av somatosensoriska vägar, vilket kan bidra till den kliniska ataxin. Dessutom är en betydande rad kliniska brister relaterade till skadade hjärnstamsstrukturer, t.ex. många typer av oculomotoriska avvikelser, tidig förekomst av vestibulärt underskott och betydande bulbära tecken, t.ex. dålig hosta och dålig sväljning. Parkinsonsymptom och andra tecken från basala ganglier, t.ex. dystoni, kan vara framträdande vid MJD; detta korrelerar med de nigrala och striatala lesioner som tidigare beskrivits. Amyotrofi och fascikulationer har samband med främre horncellspatologi. Tecken på perifer neuropati är sekundära till förlust av dorsalrotsganglionceller och efterföljande förlust av afferenta nervfibrer i de perifera nerverna. Det är värt att notera att patologin vid MJD tidigare har rapporterats som ”spinopontin atrofi” och som autosomalt dominant striatonigral degeneration.