Malign atrofisk papulos (Köhlmeier-Degos sjukdom; MAP) beskrevs av Köhlmeier 1941 och dokumenterades som en separat entitet av Degos et al. ett år senare. Även om MAP har varit känd i nästan 70 år är dess patomekanism fortfarande oklar. Därför har ingen behandling visat sig vara tillräcklig för att hantera sjukdomen.
Det är en sällsynt sjukdom; fram till idag har mindre än 200 fall beskrivits i litteraturen. Den första manifestationen av MAP inträffar vanligen mellan det 20:e och 50:e levnadsåret, medan enstaka fall med MAP hos nyfödda och barn också har beskrivits. En genetisk predisposition med ett autosomalt dominant drag har föreslagits, eftersom det har rapporterats om oftare drabbade släktingar av första graden.
I följande artikel ges en översikt över MAP samt en sammanfattning av de föreslagna teorierna om sjukdomens utveckling. Den exakta kunskapen om MAP:s forskningshistoria kan leda till nya outforskade vägar och så småningom till upptäckten av patogenesen för denna potentiellt dödliga sjukdom.
Kliniska manifestationer
Diagnosen av MAP baseras i majoriteten av fallen på de patognomoniska hudlesionerna. De är ca 0,5-1 cm stora papler med ett atrofiskt porslinsvitt centrum och en erythematös, teleangiektisk kant som oftast förekommer på bålen och de övre extremiteterna (figurerna1,2). Läsionerna uppträder initialt som små erytematösa papler. Efter några dagar sjunker centrumet och de börjar uppvisa den karakteristiska morfologin. Handflator, fotsulor, hårbotten och ansikte är sällan involverade. Å andra sidan har det också rapporterats om involvering av de inre organen, med multipla begränsade infarkter i tarmen och/eller det centrala nervsystemet (CNS) samt av andra organ, t.ex. lungorna (som uppvisar pleurit och/eller perikardit) och ögonen.
Kutan involvering av Köhlmeier-Degos sjukdom som visar spridda typiska lesioner på de nedre extremiteterna hos en kvinnlig patient.
Karakteristiska lesioner med porslinsvitt centrum och en omgivande erythematös kant på de övre extremiteterna hos en manlig patient.
Prognos
På grund av den markant olika prognosen mellan den till synes idiopatiska kutana sjukdomen och MAP med systemisk inblandning har den första varianten – till skillnad från den sistnämnda ”maligna” varianten – av vissa författare benämnts ”benign atrofisk papulos”. Det är dock fortfarande oklart om dessa två former kan särskiljas entydigt från varandra, eftersom systemisk involvering kan utvecklas år efter det att hudlesionerna uppstått.
Den så kallade ”godartade” formen av sjukdomen kännetecknas av de typiska hudlesionerna, som kvarstår under flera år eller livslångt, utan att de inre organen är involverade. Flera fall har uppvisat tecken på nedärvning, särskilt mellan släktingar av första graden. Den maligna varianten kännetecknas av att huden och de inre organen är involverade, antingen samtidigt eller senare. De systemiska manifestationerna kan i många fall följas av allvarliga komplikationer, nämligen tarmperforation och peritonit samt trombos i hjärnartärerna eller massiv hjärnblödning, hjärnhinneinflammation, hjärnhinneinflammation, radikulopati, myelit, vilket leder till ett dödligt förlopp hos ca 50 % av patienterna inom 2 till 3 år. Lunganmälan kan följas av pleurit och/eller perikardit. Prognosen kan också påverkas av omfattningen av dessa ischemiska komplikationer, som är avgörande för dödligheten. Man har också beskrivit en okulär involvering med angrepp på ögonlocken, conjuctiva, näthinnan, sclera och plexus choroidus samt utveckling av diplopi och oftalmoplegi som sekundära biverkningar av den neurologiska involveringen. Det faktum att en systemisk involvering kan utvecklas plötsligt, flera år efter förekomsten av hudlesioner, gör en regelbunden medicinsk uppföljning av patienterna nödvändig.
Diagnos
Diagnosen av MAP är en klinisk diagnos och kan stödjas av de histologiska fynden. Den klassiska histologin visar en kilformad bindvävsnekros som beror på trombotisk ocklusion av de små artärerna djupt i corium. Dessa karakteristiska drag kan dock inte påvisas i alla fall. Harvell et al. undersökte i en fallrapport histologin hos lesionerna beroende på hur länge de existerade. Tidiga lesioner har visat en ytlig och djup perivaskulär lymfocytär infiltration, med tydlig mucinavlagring, som liknade lupus erythematosus. De fullt utvecklade lesionerna hade mer framträdande förändringar i den dermoepidermala korsningen, med atrofi av epidermis och ett område med skleros i den papillära dermis. Dessa egenskaper skulle kunna vara förenliga med en minimal variant av lichen sclerosus et atrophicans. De sena lesionerna uppvisade en kilformad nekros, sparsamma lymfocyter och betydligt mindre mucinavlagring jämfört med de tidiga och fullt utvecklade lesionerna (figur 3).
Biopsi från hudlesioner som visar en kilformad nekros, arteriolär obliteration, epidermal atrofi, hyperkeratos och disarrangemang av kollagenfibrerna i corium.
Ingen specifika förändringar av laboratorieparametrar – om några – har rapporterats och det finns inga markörer som skulle kunna verifiera diagnosen. En relativt stor andel av patienterna har dock beskrivits uppvisa defekter i blodkoagulationen.
Etiologi och patogenes
Etiologin för MAP är fortfarande oförklarad. Det finns en hel rad hypoteser men ingen av dem har kunnat bevisas ännu. De tre mest rimliga föreslagna hypoteserna om sjukdomens patofysiologi är vaskulit, koagulopati och primär dysfunktion hos endotelcellerna. Även om de ovan nämnda etiologiska förslagen är heterogena är de inte nödvändigtvis ömsesidigt uteslutande. Den samtidiga förekomsten av olika faktorer som skapar lämpliga förutsättningar för utveckling av trombos bör beaktas.
Malign atrofisk papulos som vaskulit
Soter et al. har föreslagit att inflammation i kärlen skulle kunna fungera som en utlösande faktor för utveckling av MAP. Denna inflammation utvärderades som ett första stadium av sjukdomen, eftersom man i de histologiska proverna från patienter med MAP inte alltid kunde påvisa inflammatoriska celler. Su et al. beskrev en ”lymfocytassocierad nekrotisk vaskulit” som det mest framträdande kutana kännetecknet på hudlesionerna. Dessutom observerade de en analogi mellan sjukdomens spridda vaskulistiska process och hudlesionerna hos vissa patienter med lupus erythematosus, som verkade likartade. För närvarande har Magro et al. rapporterat framträdande C5b-9-avlagringar i hud, mag-tarmkanal och hjärnkärl hos fyra patienter med MAP, som har avlidit av sjukdomen. Samtliga fall hade bevis för högt uttryck av interferon-α (baserat på vävnadsuttryck av MXA, ett interferoninducerbart protein av typ I), endoteliala tubuloretikulära inneslutningar och en interferongen-signatur i perifera mononukleära blodceller. MXA-uttrycket var parallellt med mönstret för C5b-9-depositionen.
Degos sjukdom som koagulopati
En trombos djupt i dermis (stratum reticulare) är den primära händelsen vid MAP. Det minskade blodflödet och den resulterande skadan på endotelcellerna leder till avlagring av mucin och aggregering av mononukleära celler. Flera författare har observerat fibrinolytisk dysfunktion hos utvalda patienter. Stahl et al. och Drucker har beskrivit enskilda patienter som uppvisade en ökad trombocytaggregation in vivo. Båda patienterna svarade mycket bra på behandling med trombocytaggregationshämmare, nämligen aspirin och dipyridamol. Black et al. observerade en fullständig förlust av fibrinolys kring de små blodkärlen, i mitten av gamla och nya papler i hudlesioner hos patienter med MAP. Vazquez-Doval et al. och Olmos et al. beskrev en ökning av aktiviteten hos plasminogenaktivatorhämmare-1, medan Paramo et al. fann att serumnivån av plasminogen var sänkt hos en patient med MAP. Alternativt har Englert et al., Mauad et al. och Farell et al. behandlat enstaka patienter med positiv lupus antikoagulant. Dessutom har Yoshikawa et al. beskrivit en ihållande ökning av trombin-antitrombin III-komplexet och av plasmin-α-2 plasmininhibitor-komplexet. Alla dessa observationer kan ge en förklaring till patogenesen för MAP. För närvarande har Meephansan et al. observerat stark färgning av infiltrerande inflammatoriska celler i de perivaskulära, intravaskulära och perineurala områdena i vävnadsprover från två MAP-patienter med stromal cell-derived factor (SDF)-1/CXCL12, som utsöndras av benmärgens stromal- och endotelceller, aktiverar megakaryocytprekursorer och costimulerar trombocytaktivering.
MAP som primär eller sekundär dysfunktion hos endotelcellerna
Tribble et al. antog att en onormal svullnad och proliferation av det vaskulära endotelet skulle kunna utlösa kutan, intestinal och centralnervös trombos. Howard och Nishida observerade tubulo-retikulära aggregat i endotelcellerna med hjälp av elektronmikroskopi. Därför skulle en virus- eller bakterieinfektion kunna fungera som en orsak till endotelförändringarna. Andra författare visade intracytoplasmatiska paramyxovirusliknande inklusioner i elektronmikroskopi av hudprover från patienter med MAP. Inget bevis för paramyxovirus-DNA i hudbiopsier från patienter har dock kunnat påvisas via polymeraskedjereaktion.
Hantering
Det finns ingen enhetligt effektiv terapi för MAP. Insatser med fibrinolytiska och immunosuppressiva terapeutiska regimer som ciklosporin A, azathioprin, cyklofosfamid och kortikosteroider har mestadels varit misslyckade. Dessutom har det rapporterats fall där MAP förvärrades under immunsuppression. Explorativ behandling med eculizumab kunde inte förhindra utveckling eller progression av systemiska manifestationer (personlig kommunikation), trots dess rapporterade initiala effektivitet på hud- och tarmlesioner. Andra terapeutiska insatser med antikoagulantia och föreningar som underlättar blodperfusionen, t.ex. acetylosalicylsyra (aspirin), pentoxifyllin, dipyridamol, ticlodipin och heparin, har lett till en partiell regression av hudlesionerna i enstaka fall. Dessa medel kan därför användas som ett första terapeutiskt tillvägagångssätt för en nydiagnostiserad patient med MAP. Subkutant treprostinil har för närvarande testats framgångsrikt i ett fall med eculizumab-resistent MAP med tarm- och CNSmanifestationer (Dr Lee S. Shapiro, Albany, NY, personlig kommunikation).
Då varje diagnostiserat MAP-fall potentiellt kan utvecklas till den systemiska, livshotande varianten, är en årlig uppföljning obligatorisk. Denna bör omfatta en klinisk inspektion av huden i kombination med ytterligare undersökningar, t.ex. magnetresonanstomografi av hjärnan, gastroskopi och koloskopi samt röntgen av bröstkorgen och ultraljud i buken för att bedöma den långsiktiga prognosen.