Efter att ha tagit examen från Valley High School i Albuquerque, New Mexico, återvände Kelly till Los Angeles. Under en provfotografering för en modellagentur blev hon kontaktad av en före detta Playboy Playmate som var intresserad av att ta hand om henne och som placerade Kelly som receptionist på en kirurgs kontor som skulle ge Kelly bröstförstoring i utbyte mot arbetade timmar. I slutändan bestämde hon sig för att avstå från ingreppet, vilket ledde till att hon fick sparken. Denna exponering för det medicinska området fick henne att gå i skolan i ett år för att bli kirurgassistent; därefter arbetade hon som operationstekniker. Under de fyra år hon tillbringade i det yrket fortsatte hon att provspela för film- och tv-roller.
År 2003 gjorde Kelly sin skådespelardebut som statist i kortfilmen The Turbo Charged Prelude for 2 Fast 2 Furious, en sex minuter lång introduktion till actionfilmen 2 Fast 2 Furious. Detta följdes av ett speciellt gästspel i Cracking Up. Hon har sedan dess medverkat i ett antal tv-serier som Entourage, Drake & Josh och American Dreams. År 2005 fick Kelly en återkommande roll i tre avsnitt av The WB:s komediserie What I Like About You.
I april 2006 fick Kelly en ordinarie roll i NBC:s dramaserie Friday Night Lights. Serien, som är baserad på high school-fotbollsfilmen med samma namn, följer ett high school-fotbollslag i den fiktiva småstaden Dillon. Kelly spelade rollen som gymnasieeleven och cheerleadern Lyla Garrity. Som förberedelse för sin roll som cheerleader tränade hon med Pflugerville High School cheerleading squad. Serien hade premiär den 3 oktober 2006 och Kelly fick beröm för sin insats och New York Times kallade hennes insats ”hjärtskärande”. I slutet av seriens tredje säsong lämnade Kelly serien när hennes karaktär åkte till college.
Under 2006 medverkade Kelly i skräck-slasherfilmen The Pumpkin Karver i rollen som Tammy Boyles och hade en liten roll i State’s Evidence. År 2007 återförenades hon med Friday Night Lights skapare Peter Berg i filmen The Kingdom i en cameoroll som Ms Ross tillsammans med Jamie Foxx och Jennifer Garner. År 2009 dök hon också upp i slutscenen av filmen 500 Days of Summer som ett potentiellt nytt kärleksintresse för Joseph Gordon-Levitts karaktär.
I augusti 2008 fick Kelly rollen som huvudperson i The CW:s pilotserie Body Politic. Hon spelade rollen som Francesca ”Frankie” Foster, som flyttar till Washington D.C. för att arbeta för en senator och blir vän med en grupp ivriga uppkomlingar. Trots hyllningar från kritiker som såg pilotavsnittet tog The CW inte upp serien. Kelly medverkade också i piloten till den kortlivade CBS-komediserien Mad Love och spelade rollen som Kate, en flicka från Mellanvästern som blir förälskad i Henry på toppen av Empire State Building. När serien plockades upp ersattes Kelly av Sarah Chalke.
I april 2010 medverkade Kelly i NBC:s dramaserie Parenthood. Hon spelade rollen som en beteendestödjare till barnkaraktären Max som är diagnostiserad med Aspergers syndrom. Kelly fortsatte att medverka i nio avsnitt av serien innan hon gjorde sitt sista framträdande i avsnittet ”Taking the Leap” som sändes den 29 mars 2011. Samma år utsågs Kelly till ”Sexiest Woman Alive” i det årliga magasinet Esquire. Hon accepterade en roll i Off Broadway-pjäsen Love, Loss, and What I Wore som spelades den 27-29 april 2011 tillsammans med Conchata Ferrell, AnnaLynne McCord, Anne Meara och B. Smith.
I december 2010 meddelade ABC att Kelly hade fått en roll i den planerade omstarten av kriminaldramaserien Charlie’s Angels. Hon spelade rollen som streetracer Eve French. Pilotfilmen spelades in i mars 2011 och serien plockades upp den 13 maj 2011. Charlie’s Angels hade premiär den 22 september 2011 och hade över 8,76 miljoner tittare. Serien fick enhälligt negativa recensioner från kritikerna. Trots planerade 13 avsnitt ställde ABC in serien efter premiären av det fjärde avsnittet på grund av låga tittarsiffror. Serien avslutades den 10 november 2011.
Kelly spelade huvudrollen i thrillern The Roommate från 2011 i rollen som en nybörjare på college vars rumskamrat, porträtterad av Leighton Meester, har en besatthet av henne som blir våldsam. Trots att filmen släpptes till allmänt negativa recensioner fortsatte den att spela in över 15,6 miljoner dollar under öppningshelgen och över 40 miljoner dollar världen över.
Variety meddelade att Kelly hade fått huvudrollen i den mystiska komedifilmen Searching for Sonny. Filmen följer två återförenade vänner som är misstänkta i ett mordmysterium som liknar en pjäs som de medverkade i under gymnasietiden. Produktionen ägde rum i maj och juni 2010 i Fort Worth, Texas. Filmen vann priset ”Best Narrative Feature” vid Festivus Film Festival.
Hon deltog i december 2011 i en åtta dagar lång turné med United Service Organizations i fyra länder tillsammans med ordföranden för stabscheferna general Martin Dempsey, Robert Horry, Jordin Sparks, Thomas Miles och sergeant major Bryan Battaglia. I februari 2012 var hon en av de kändisar som stod modell i röda klänningar för showen The Heart Truth Red Dress Collection, som var en del av New York Fashion Week. Hon bar en Diane von Fürstenberg-klänning. I juni 2012 medverkade Kelly i musikvideon till ”One More Night” av Maroon 5. År 2013 medverkade Kelly i filmen The Butler som Jacqueline Kennedy Onassis.
I september 2017 meddelades det att Kelly hade fått en roll i DC Universe-serien Titans i en återkommande roll som Dawn Granger/Dove. Serien hade premiär den 12 oktober 2018. Efter avslutningen av den första säsongen befordrades Kelly till ordinarie serie för den andra säsongen i september 2019.
I maj 2018 medverkade Kelly i videospelet Detroit: Become Human som North, högra hand och potentiellt kärleksintresse för huvudpersonen Markus.