Mljet upptäcktes av gamla grekisk-romerska geografer, som skrev de första registren och beskrivningarna. Ön beskrevs första gången av Scylax av Caryanda på 600-talet f.Kr. Andra föredrar texten Periplus av Pseudo-Scylax. I båda texterna heter ön Melite och stöds av Apollonius av Rhodos. Agathemerus och Plinius den äldre kallar ön Melita.
Agesilaus från Anaxarba i Kilikien, Oppians far, förvisades till Mljet av den romerske kejsaren Septimius Severus (145-211 e.Kr.) (eller till Malta av Lucius Verus: se Oppian).
Mljet omnämns omkring 950 av den bysantinske kejsaren Konstantin VII Porphyrogenitos i sin bok Of Ruling an Empire som en av de öar som innehas av narentinerna. Ön var ofta en kontrovers om äganderätten mellan dem och Zachlumia. De gamla grekerna kallade ön för ”Melita” eller ”honung”, vilket under århundradena utvecklades till att bli det slaviska namnet Mljet (uttalas ).
Mljet har betraktats som den ”Melita” på vilken den helige Paulus led skeppsbrott (Apostlagärningarna 27:39-28:11), och detta synsätt framfördes för första gången på 900-talet av den östromerske kejsaren Konstantin Porphyrogenitus. Sankt Paulus skeppsbrott placeras i allmänhet på Medelhavsön Malta. Mljet och Malta hade samma namn i de grekiska och romerska källorna; omnämnandet av en huggorm i Apostlagärningarna 28:3-5 ansågs vara till förmån för Mljet (det finns ormar på både Mljet och Malta, men endast den förstnämnda är hemvist för en giftig orm). En hamn uppkallad efter helgonet finns på båda öarna.
Benediktinerna från Pulsano i Apulien blev feodalherrar på ön 1151, efter att ha kommit från Monte Gargano i Italien. De gick i land i Sutmiholjska viken och 1187-1198 byggde och donerade den serbiske fursten Desa av huset Vojislavljević till dem den heliga Marias kyrka och kloster på holmen i Stora sjön (Veliko Jezero) mot öns nordvästra ände. Påven Innocentius III utfärdade ett dokument som invigde kyrkan 1198.
Benediktinerna avsade sig sitt herravälde över Mljet 1345 och behöll endast en tredjedel av marken. Ön fick en stadga och en kommun i Babino Polje. Den annekterades formellt av republiken Ragusa 1410. Enligt kontraktet med benediktinerna var kommunen tvungen att betala 300 perpers varje år.
På 1500-talet var klostret centrum för Mljet-kongregationen (Congregatio Melitensis eller Melitana), som samlade alla benediktinermunkarnas kloster i området kring republiken Ragusa. Kongregationens första ordförande var Mavro Vetranović, abbot i Mljetklostret och berömd poet. En annan stor poet var abbot där-Ignjat Đurđević på 1700-talet. Med tiden förlorade benediktinerklostret på Mljet sin betydelse, medan sätet för Mljetkongregationen flyttade till Sveti Jakov nära Ragusa.
Under Napoleons styre år 1809 upplöstes Mljetklostret. När Österrike tog över ön placerade man skogskontoret i byggnaden. Mellan världskrigen ägdes byggnaden av biskopsstiftet i Ragusa (Dubrovnik). År 1960 blev den ett hotell, och 1998 återgick den till biskopsämbetet. Ön har en lång historia av miljöförstöring. För att underlätta sina transportproblem grävde munkarna en kanal till sydkusten, från sjön Veliko Jezero, och förvandlade på så sätt de båda sötvattensjöarna till havsvattenbaserade sjöar.
Den andra händelsen handlar om mongos. Små asiatiska mungipor introducerades på ön i början av 1900-talet för att minska populationen av giftiga ormar (ön var tydligen helt överkörd). Mongolerna klarade visserligen denna uppgift, men de gjorde sig också av med i stort sett hela öns fågelliv. Än i dag är ön särskilt fattig på häckfåglar som t.ex. sparvar. Mungos är en fara för tamfjäderfä och är också kända för att orsaka skador i vingårdar och fruktträdgårdar.