Abstract
Rak jelita grubego (Colorectal cancer, CRC) pozostaje drugą główną przyczyną zgonów związanych z nowotworami w Stanach Zjednoczonych. Podczas gdy w starszej populacji obserwuje się spadek zachorowań, w ciągu ostatnich dwóch dekad wzrosła częstość występowania CRC w populacji nastolatków i młodych dorosłych (AYA). Wykazano, że charakterystyka histopatologiczna i zachowanie kliniczne CRC u pacjentów w wieku dojrzałym różni się od charakterystyki CRC u starszych dorosłych. Rzadsze podtypy CRC, takie jak gruczolakorak śluzowy i rak sygnetowatokomórkowy, wiążą się z gorszym rokowaniem w porównaniu z częściej występującymi podtypami. W pracy przedstawiono przypadek 20-letniego mężczyzny, u którego rozpoznano gruczolakoraka pierścieniowatego jelita grubego w stadium IVB (T4 N2 M1, z karcynomatozą otrzewnową). Niedostatek informacji na temat tych rzadszych podtypów zasługuje na dalsze badania i dociekania.
1. Wprowadzenie
Rak jelita grubego jest trzecim najczęściej występującym nowotworem na świecie i drugą główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów w Stanach Zjednoczonych. Częstość występowania CRC w populacji nastolatków i młodych dorosłych (AYA) wzrosła w ciągu ostatnich dwóch dekad i została ostatnio podkreślona jako powszechny problem w różnych krajach. Wykazano, że charakterystyka histopatologiczna i zachowanie kliniczne pacjentów z CRC w wieku dojrzewania różni się od charakterystyki CRC u starszych dorosłych. Chang i wsp. przedstawili dużą serię badań AYA, z których wynika, że CRC o wczesnym początku (<40 lat) częściej dawał przerzuty lub rozwijał się z przerzutami (45% versus 25%, ) i przeważał w esicy i odbytnicy () . Ponadto u pacjentów z CRC o wczesnym początku znacznie częściej występowały niekorzystne czynniki histologiczne, w tym częstość różnicowania komórek pierścienia sygnetowatego (13% w porównaniu z 1%), inwazja okołonerwowa (29% w porównaniu z 11%, ) i inwazja żylna (22 w porównaniu z 6%) w porównaniu z pacjentami w wieku > 40 lat. Ostatnio pacjenci z CRC w National Cancer Data Base od 1998 do 2011 roku zostali pogrupowani na pacjentów pediatrycznych (</=21 lat), dorosłych z wczesnym początkiem choroby (22-50 lat) i starszych dorosłych (>50 lat). W tej kohorcie u dzieci częściej występowały nowotwory o histologii pierścienia sygnetowatego, śluzowe i słabo zróżnicowane. Początkowe leczenie polegało zwykle na operacji, ale u pacjentów </=50 częściej stosowano radioterapię (Ped: 15,1%, EA: 18,6% i OA: 9,2%) i chemioterapię (Ped: 42,0%, EA: 38,2% i OA: 22,7%). Dzieci i starsi dorośli wykazywali gorsze przeżycie całkowite w ciągu 5 lat w porównaniu z dorosłymi o wczesnym początku choroby. Dostosowując do zmiennych, wiek </=21 był znaczącym predyktorem śmiertelności dla raka okrężnicy i odbytnicy (colon HR: 1.22, rectal HR: 1.69) .
Molekularne zmiany wczesnego CRC nie zostały dobrze zbadane. Dane najczęściej opisywały status MSI, który we wczesnym okresie zachorowań miał wyższy wskaźnik MSI-H. Dane dotyczące mutacji innych genów są skąpe, niektóre donoszą o niższym odsetku mutacji KRAS i BRAF w tej grupie. Istnieją kontrowersje dotyczące różnic w przeżywalności między młodszymi i starszymi grupami wiekowymi; jeden duży przegląd donosi o 10-letnim całkowitym przeżyciu wynoszącym 38,6% i 56,9% dla pacjentów AYA i OA . Cała literatura wskazuje na opóźnienie w rozpoznaniu jako przyczynę gorszych wyników klinicznych u młodszych pacjentów.
Tutaj opisujemy przypadek 20-letniego mężczyzny, u którego rozpoznano gruczolakoraka z komórek pierścienia sygnetowatego jelita grubego w stadium IVB (T4 N2 M1, z rakiem otrzewnej). Dokonujemy przeglądu piśmiennictwa dotyczącego tego podtypu i wskazujemy kierunek przyszłych badań.
2. Opis przypadku
Dwudziestoletni biały mężczyzna z wywiadem w kierunku astmy i zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi we wrześniu 2012 roku zgłosił się z nowym bólem brzucha w prawym dolnym kwadrancie z towarzyszącymi nudnościami i wymiotami. Nie miał znaczącej historii choroby w rodzinie. Wykonano kolonoskopię, która wykazała obwodową masę wyglądającą na złośliwą w zgięciu wątrobowym. Luneta nie mogła przejść przez tę masę. Biopsja ujawniła słabo zróżnicowanego gruczolakoraka z komórek pierścienia sygnetowatego. Tomografia komputerowa (CT) jamy brzusznej i miednicy wykazała nieregularny obszar pogrubienia ściany jelita przy zgięciu wątrobowym z towarzyszącą adenopatią, bez dowodów na odległe choroby przerzutowe. Poziom antygenu karcinoembrionalnego u pacjenta był w granicach normy.
Pacjent został następnie poddany laparotomii zwiadowczej. Wyniki śródoperacyjne ujawniły wyspę guzków otrzewnowych przylegających do omentum i wbijających się w otrzewną wzdłuż prawej rynienki okołoodbytniczej. W związku z tym wykonano rozszerzoną prawostronną hemikolektomię z całkowitą omentektomią i częściową peritonektomią, a analiza patologiczna materiału operacyjnego potwierdziła rozpoznanie słabo zróżnicowanego gruczolakoraka z komórek pierścienia sygnetowatego w zgięciu wątrobowym z penetracją do powierzchni błony surowiczej (ryc. 1). Siedem z 44 regionalnych węzłów chłonnych było zajętych, a wycinek z otrzewnej potwierdził karcynomatozę. Odnotowano również pięć polipów hamartomatycznych w okrężnicy wstępującej. Dlatego u pacjenta rozpoznano raka jelita grubego w stadium IVB (T4 N2 M1, z rakowatością otrzewnej).
Analiza sekwencjonowania następnej generacji oparta na 46 genach wykazała mutacje genów TP53 i SMAD4, ale geny STK11, PTEN, KRAS, NRAS i BRAF były typu dzikiego. Mutacje wykryto w kodonie 361, eksonie 9 genu SMAD4 oraz w kodonie 273, eksonie 8 genu TP53. Ze względu na polipy hamartomatyczne i wczesny wiek zachorowania wykonano sekwencjonowanie germinalne BMPR1 i SMAD4, ale nie wykazało ono mutacji. Badanie niestabilności mikrosatelitarnej za pomocą łańcuchowej reakcji polimerazy i immunohistochemii wykazało stabilność mikrosatelitarną.
Z uwagi na karcynomatozę, pomimo braku choroby ocenianej radiograficznie, pacjentka była leczona schematem FOLFOX (kwas folinowy, fluorouracyl, oksaliplatyna) i bewacizumabem. Ponowna ocena za pomocą TK klatki piersiowej i jamy brzusznej po 11 cyklach leczenia wykazała progresję przerzutów do otrzewnej. Następnie zmieniono leczenie na schemat FOLFIRI (kwas folinowy, fluorouracyl, irinotecan) plus cetuximab. W badaniach restrykcyjnych po 6 cyklach stwierdzono progresję choroby w otrzewnej. Zmieniono leczenie na regorafenib. Około 6 tygodni później, w grudniu 2013 roku, u chorej mimo leczenia wystąpiła niedrożność jelit. Uznano, że niedrożność jest zlokalizowana, i zaplanowano paliatywną resekcję fragmentu jelita cienkiego. Jednak dowody na progresję choroby w ponownym badaniu TK wykluczyły opcję chirurgiczną. Stan sprawności pacjenta pogorszył się i został on przekazany do opieki wspomagającej. Pacjentowi podano hydromorfon PCA i wypisano go do hospicjum.
3. Dyskusja
Klasyczny gruczolakorak jest najczęstszym podtypem histologicznym CRC, podczas gdy podtyp śluzowy stanowi 10-20%, a podtyp z komórek pierścienia sygnetowatego 0,9-4% przypadków CRC. Jednak zróżnicowanie śluzowate można znaleźć u 6,5-30,6%, a histologię pierścienia sygnetowatego u 3-33% pacjentów z młodym początkiem choroby. Chociaż tylko 10% osób, u których rozpoznaje się CRC, jest w wieku poniżej 50 lat, zachorowalność w tej grupie wiekowej wzrasta. W latach 1992-2005 częstość występowania CRC u młodych mężczyzn i kobiet w wieku 20-49 lat rosła w tempie 1,5% i 1,6% rocznie. Wykazano, że charakterystyka histopatologiczna i zachowanie kliniczne pacjentów z CRC w wieku AYA różni się od charakterystyki CRC u starszych dorosłych, gdzie pacjenci z CRC w wieku AYA mają wyższy odsetek dziedzicznych zespołów CRC i chorób zapalnych jelit, a niższy odsetek polipów. Ponadto częściej występuje u nich choroba w stadium III lub IV, inwazja angiolimfatyczna, inwazja okołonerkowa, gruczolakorak z komórek pierścienia sygnetowatego i dystalne umiejscowienie guza
Niewiele jest prac dotyczących wyników klinicznych u pacjentów z AYA CRC. Większość z nich uwzględniała dziedziczne CRC, co mogło zakłócić prawdziwy wynik, prowadząc do sprzecznych wyników. Duża analiza populacyjna oparta na danych SEER wykazała równoważny lub lepszy wskaźnik przeżycia w porównaniu ze starszymi pacjentami; jednak niektóre z nich nie wykazały istotnego wpływu na OS lub przeżycie wolne od nawrotów w obu grupach, podczas gdy niektóre wykazały gorsze wyniki w grupie pacjentów z wczesnym początkiem choroby. Ostatnio Fu i wsp. w analizie jednoczynnikowej wykazali niższy 10-letni OS u pacjentów z CRC poniżej 35 roku życia w porównaniu z pacjentami powyżej 35 roku życia (38,6% versus 56,9%, ). Jednak efekt ten nie był statystycznie istotny w analizie wieloczynnikowej po skorygowaniu o stadium nowotworu ().
Badanie pacjentów z CRC z SEER 9 Registries Data wykazało, że częstość występowania histologii komórek pierścienia sygnetowatego wynosiła 3,2% u pacjentów w wieku <40 lat i 1,4% u pacjentów w wieku od 40 do 50 lat . Ten podtyp histologiczny odróżnia się od typowego gruczolakoraka nadmierną ilością mucyny w obrębie guza. Niekiedy mucyna gromadzi się wewnątrzkomórkowo w tych guzach i przemieszcza jądro, co skutkuje wyglądem komórek w kształcie pierścienia sygnetowatego. Rak z komórek pierścienia sygnetowatego jest definiowany przez obecność tej charakterystycznej cechy morfologicznej w ponad 50% guzów. Rak z komórek pierścienia sygnetowatego (SRCC) jest związany z młodym wiekiem, zaawansowanym stadium nowotworu w momencie prezentacji, odległymi przerzutami do węzłów chłonnych oraz odmiennymi wzorcami molekularnymi, takimi jak wysoki odsetek niestabilności mikrosatelitarnej i mutacji genu BRAF oraz niski odsetek mutacji genu KRAS. Chew i wsp. oraz Börger i wsp. wykazali, że SRCC był związany z wyższymi stopniami T, częstszą inwazją węzłową i znacznie gorszym rokowaniem niż gruczolakoraki i raki śluzowe. Wyższy stopień niestabilności mikrosatelitarnej wiąże się z lepszym rokowaniem. U naszej pacjentki wykazano stabilność mikrosatelitarną, stąd IV stopień zaawansowania nie był zaskakujący.
Otrzewna jest częstym miejscem przerzutów CRC, występującym u 13% chorych. Synchroniczne przerzuty do otrzewnej z CRC są najczęstsze u młodych pacjentów i tych z zaawansowanym stadium T, gruczolakorakiem śluzowym, guzami prawostronnymi i guzami słabo zróżnicowanymi. SRCC najczęściej daje przerzuty do otrzewnej (38,7%), a tylko rzadko do wątroby lub płuc (2,9%), co jest odwrotne do trendu obserwowanego w przerzutach typowych gruczolakoraków. Skłonność SRCC do wysiewu do jamy otrzewnowej tłumaczono nadmierną produkcją śluzu pod ciśnieniem, co umożliwia komórkom nowotworowym przejście przez ścianę jelita i przedostanie się do jamy otrzewnowej. Dodatkowo SRCC wykazuje znacznie obniżoną ekspresję cząsteczki adhezji komórkowej E-kadheryny, która tworzy kompleksy E-kadheryna-katenina, utrzymujące polarność komórek nabłonkowych. Utrata E-kadheryny prowadzi do dediferencjacji nabłonka i nabycia fenotypu ruchliwego lub infiltracyjnego. Inne miejsca przerzutów, które częściej występują w SRCC niż w gruczolakoraku, to serce, kości, trzustka i skóra. Niższy odsetek przerzutów do wątroby/płuc w SRCC jest prawdopodobnie odpowiedzialny za znacznie niższy odsetek powodzeń resekcji leczniczej u pacjentów z SRCC. Chemioterapia u pacjentów z przerzutami do otrzewnej może nie przynosić takich samych rezultatów jak u pacjentów z przerzutami hematogennymi, co prowadzi do złych wyników u pacjentów z zaawansowaną chorobą, u których mediana czasu przeżycia wynosi około 6 miesięcy. We wszystkich przypadkach SRCC z rozsiewem do otrzewnej odnotowano szybką progresję choroby, pomimo zastosowania zarówno chemioterapii systemowej, jak i dootrzewnowej. W jednym z ostatnich przeglądów stwierdzono, że ze względu na swoją agresywność, obecność histologii pierścienia sygnetowatego może być względnym przeciwwskazaniem do operacji cytoredukcyjnej z hipertermiczną chemioterapią dootrzewnową (CRS + HIPEC). Wskazuje to obecnie na ślepy zaułek terapeutyczny dla chorych na SRCC z rakiem otrzewnej i stanowi istotny obszar przyszłych badań .
Informacje na temat raka z komórek pierścienia sygnetowatego są skąpe, a w piśmiennictwie omówiono mniej niż 20 przypadków, co przedstawiono w tabeli 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N/A: nie dotyczy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
U naszej pacjentki, z uwagi na wczesny początek choroby, rozważano występowanie predysponującego zespołu genetycznego. Stabilność mikrosatelitarna guza znacznie zmniejszała prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu Lyncha, który jest najczęstszą przyczyną dziedzicznego CRC. Ponieważ u naszego pacjenta stwierdzono liczne polipy hamartomatyczne, rozważano dziedziczne choroby polipów hamartomatycznych, do których należą zespół polipowatości młodzieńczej, zespół Peutza-Jeghersa i choroba Cowdena. Geny STK11 i PTEN były typu dzikiego, a żadne cechy kliniczne nie wskazywały na zespół Peutza-Jeghersa lub chorobę Cowdena. Chociaż gen SMAD4 był zmutowany w guzie, nie był zmutowany w próbce krwi, a mutacji genu BMPR1 również nie znaleziono. Obie te mutacje genów można zidentyfikować u 20% pacjentów z autosomalnie dominująco dziedziczoną rodzinną polipowatością młodzieńczą; dlatego u tego pacjenta mało prawdopodobne było występowanie zespołu polipowatości młodzieńczej. Co więcej, pacjent nie miał polipów młodzieńczych w żadnej innej części przewodu pokarmowego i nie miał historii rodzinnej zespołu polipowatości młodzieńczej. Nie można jednak całkowicie wykluczyć możliwości występowania tych chorób.
4. Wnioski
Opisaliśmy rzadki, agresywny przypadek wczesnego gruczolakoraka z komórek pierścienia sygnetowatego z przerzutami do otrzewnej. Ze względu na względną rzadkość występowania podtypu histologicznego komórek pierścienia sygnetowatego, charakterystyka molekularna i komórkowa dopiero zaczyna się gromadzić w ramach naszej dotychczasowej wiedzy. Ten opis przypadku podkreśla potrzebę dodatkowych badań nad biologicznym i molekularnym krajobrazem tej choroby.
Konflikt interesów
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.