Natychmiast po otrzymaniu dyplomu Moscati dołączył do personelu Ospedale degli Incurabili, zostając w końcu administratorem. W tym czasie kontynuował studia, prowadząc badania medyczne, gdy nie wykonywał swoich obowiązków w szpitalu. Już wcześniej uznany za swoje zaangażowanie w obowiązki, zyskał jeszcze większe uznanie za działania podjęte po wybuchu Wezuwiusza 8 kwietnia 1906 roku. Jeden ze szpitali, za który odpowiedzialny był Moscati, w Torre del Greco, znajdował się kilka mil od krateru wulkanu. Wielu jego pacjentów było w podeszłym wieku, a wielu z nich było również sparaliżowanych. Moscati nadzorował ewakuację budynku, wyprowadzając wszystkich tuż przed zawaleniem się dachu z powodu popiołu. Wysłał list do dyrektora generalnego neapolitańskiej służby szpitalnej, nalegając na podziękowanie tym, którzy pomogli w ewakuacji, ale nie wymieniając własnego nazwiska.
Gdy w 1911 roku w Neapolu wybuchła cholera, Moscati został oskarżony przez rząd obywatelski o przeprowadzenie inspekcji zdrowia publicznego, a także o zbadanie zarówno pochodzenia choroby, jak i najlepszych sposobów jej wyeliminowania. Zrobił to szybko, przedstawiając swoje sugestie urzędnikom miejskim. Ku jego zadowoleniu, większość z tych pomysłów została wprowadzona w życie do czasu jego śmierci. Również w 1911 roku Moscati został członkiem Królewskiej Akademii Medycyny Chirurgicznej i otrzymał tytuł doktora chemii fizjologicznej.
Oprócz pracy naukowej i lekarskiej Moscati był odpowiedzialny za nadzorowanie kierunków działania miejscowego Instytutu Patologii Anatomicznej. W sali autopsyjnej instytutu umieścił krucyfiks z napisem z rozdziału 13, wers 14 Księgi Ozeasza: Ero mors tua, o mors (O śmierci, będę twoją śmiercią). Matka lekarza zmarła na cukrzycę w 1914 roku; w konsekwencji Moscati stał się jednym z pierwszych neapolitańskich lekarzy, którzy eksperymentowali z insuliną w leczeniu tej choroby.
Podczas I wojny światowej Moscati próbował zapisać się do sił zbrojnych, ale został odrzucony; władze wojskowe uważały, że mógłby lepiej służyć krajowi, lecząc rannych. Jego szpital został przejęty przez wojsko, a on sam odwiedził blisko 3 tys. żołnierzy. W 1919 r. został dyrektorem jednej z miejscowych szkół męskich; kontynuował także działalność pedagogiczną. W 1922 roku Moscati otrzymał tytuł libera docenza w zakresie medycyny klinicznej, który pozwalał mu wykładać na wyższych uczelniach.