Imediatamente após receber o seu diploma, Moscati juntou-se ao staff da Ospedale degli Incurabili, acabando por se tornar um administrador. Durante este tempo ele continuou a estudar, conduzindo pesquisas médicas quando não desempenhava suas funções no hospital. Já reconhecido pelo seu empenho nas suas funções, ganhou mais reconhecimento pelas suas acções na sequência da erupção do Monte Vesúvio, a 8 de Abril de 1906. Um dos hospitais pelos quais Moscati foi responsável, em Torre del Greco, estava localizado a poucos quilômetros da cratera do vulcão. Muitos dos seus pacientes eram idosos, e muitos eram também paralíticos. Moscati supervisionou a evacuação do edifício, retirando-os todos pouco antes do colapso do telhado, devido às cinzas. Ele enviou uma carta ao diretor geral do serviço hospitalar napolitano, insistindo em agradecer àqueles que tinham ajudado na evacuação, mas sem mencionar seu próprio nome.
Quando a cólera surgiu em Nápoles em 1911, Moscati foi acusado pelo governo civil de realizar inspeções de saúde pública, e de pesquisar tanto as origens da doença quanto as melhores maneiras de erradicá-la. Isto ele fez rapidamente, apresentando suas sugestões às autoridades da cidade. Para sua satisfação, a maioria destas ideias foram postas em prática na altura da sua morte. Também em 1911, Moscati tornou-se membro da Academia Real de Medicina Cirúrgica, e recebeu seu doutorado em química fisiológica.
Além de seu trabalho como pesquisador e como médico, Moscati foi responsável por supervisionar as direções do Instituto de Anatomia Patológica local. Na sala de autópsia do instituto, ele colocou um crucifixo inscrito no capítulo 13, versículo 14 do Livro de Oséias, Ero mors tua, o mors (Ó morte, eu serei tua morte). A mãe do médico morreu de diabetes em 1914; como consequência, Moscati tornou-se um dos primeiros médicos napolitanos a experimentar a insulina no tratamento da doença.
Durante a Primeira Guerra Mundial, Moscati tentou se alistar nas forças armadas, mas foi rejeitado; as autoridades militares sentiram que ele poderia servir melhor o país, tratando os feridos. Seu hospital foi tomado pelos militares, e ele mesmo visitou cerca de 3.000 soldados. Em 1919, ele foi nomeado diretor de uma das escolas masculinas locais; ele também continuou a ensinar. Em 1922 Moscati recebeu uma libera docenza em medicina clínica, o que lhe permitiu ensinar em institutos de ensino superior.