TEKST
Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ ten zespół reprezentuje fenotyp, który może być wytworzony przez mutację w więcej niż 1 genie mitochondrialnym, np, MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Cechy zespołu MERRF zostały również powiązane z mutacją w genie MTND5 (516005).
Cechy kliniczne
Fukuhara i wsp. (1980) przedstawili wczesne doniesienie o padaczce mioklonicznej związanej z poszarpanymi czerwonymi włóknami (MERRF). Szczegółowe informacje na temat cech klinicznych, patrz GENETYKA MOLEKULARNA
Dziedziczenie
Rosing i wsp. (1985) opisali rozległą rodzinę, w której wielu członków wykazywało tę kombinację nieprawidłowości, którą nazwano akronimicznie zespołem MERRF. Wykluczono dziedziczenie autosomalne dominujące, autosomalne recesywne i sprzężone z chromosomem X. Zmienność ekspresji i zmienne cechy dziedziczenia były zgodne z mutacją w mitochondrialnym DNA. Spektrum kliniczne uznano za zgodne z modelem proporcjonalności zmutowanego i dzikiego mtDNA. Poziomy pirogronianu lub pirogronianu i mleczanu w surowicy były podwyższone.
Ale chociaż defekt genetyczny jest przekazywany przez linię matczyną, fenotyp kliniczny różni się znacznie w obrębie rodowodu, co jest zgodne z heteroplazmatyczną populacją mtDNA, z których niektóre są dzikie, a inne zmutowane. W mięśniach szkieletowych, defekt biochemiczny jest często segmentalny (Matsuoka et al., 1991), sugerując nielosowe rozmieszczenie zmutowanych i dzikich mtDNA w komórce mięśniowej.
Molecular Genetics
Specyficzna mutacja w mitochondrialnym DNA została po raz pierwszy wykazana przez Shoffnera i wsp. (1990) (MTTK, 590060.0001). Mutacja A do G w nukleotydzie 8344 odpowiada za 80 do 90% przypadków MERRF (Shoffner i Wallace, 1992). Biochemicznie, mutacja ta powoduje liczne niedobory w kompleksach enzymatycznych łańcucha oddechowego, głównie reduktazy NADH-CoQ (kompleks I) i oksydazy cytochromu c (COX) (kompleks IV), co jest zgodne z defektem translacji wszystkich genów kodowanych przez mtDNA (Wallace i in., 1988; Bindoff i in., 1991). Chomyn et al. (1991) wykazali, że przeniesienie mtDNA niosącego mutację do ludzkich linii komórkowych pozbawionych ich własnego mitochondrialnego DNA spowodowało poważny defekt w translacji mitochondrialnej w komórkach biorcy, niezależnie od tła jądrowego, sugerując, że sama mutacja tRNA jest wystarczająca do wywołania choroby.
Holme i wsp. (1993) zgłosili kobietę z mnogimi symetrycznymi tłuszczakami (MSL; patrz 151800) w okolicy szyi i ramion związanymi z heteroplazmatyczną mutacją c.8344A-G w genie MTTK (590060.0001). Jej syn, który również był nosicielem tej mutacji, miał zespół MERRF; matka nie miała objawów zespołu MERRF. Frakcja zmutowanego mtDNA u kobiety wahała się od 62% do 80% w hodowanych fibroblastach skóry, limfocytach, prawidłowej tkance tłuszczowej i mięśniach, podczas gdy frakcja zmutowanego mtDNA w tłuszczakach wahała się od 90 do 94%. Badanie ultrastrukturalne tłuszczaków ujawniło liczne mitochondria i gęste elektronowo inkluzje w niektórych adipocytach. Holme i wsp. (1993) stwierdzili, że mutacja ta może bezpośrednio lub pośrednio zaburzać proces dojrzewania adipocytów, zwiększając ryzyko powstawania tłuszczaków.
W kilku dotkniętych chorobą członkach 3-pokoleniowego sardyńskiego rodu z dziedziczonym po matce zespołem charakteryzującym się cechami zarówno MERRF, jak i MELAS (540000), Zeviani i wsp. (1993) zidentyfikowali mutację w genie MTTK (590060.0002). Względna ilość zmutowanego mtDNA w mięśniach korelowała z ciężkością obrazu klinicznego. Cechy kliniczne obejmowały padaczkę miokloniczną, głuchotę neuronalną, ataksję i epizody podobne do udaru.
W przypadku matki i córki z zespołem nakładania MERFF/MELAS, Nakamura i wsp. (1995) zidentyfikowali heteroplazmatyczną mutację w genie MTTS1 (590080.0001). Probantką w ich badaniu była opóźniona umysłowo 26-letnia kobieta, u której od 15 roku życia występowały napady padaczkowe. W wieku 20 lat wystąpiły u niej wyraźne objawy zespołu MERRF, w tym napady miokloniczne, uogólnione napady toniczno-kloniczne i napadowe zaburzenia słuchu. Stwierdzono również pogorszenie stanu psychicznego, osłabienie zanikowe mięśni oraz ataksję pniową. Poziom mleczanów zarówno we krwi, jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym był podwyższony. Tomografia komputerowa mózgu wykazała atrofię mózgu i obustronne zwapnienie zwojów podstawy. Biopsja mięśnia wykazała wiele poszarpanych czerwonych włókien i nieprawidłowe mitochondria z koncentrycznymi cristae. Matka była 55-letnią kobietą, u której od 37 roku życia występowały miokloniczne drgawki rąk i napady uogólnione. W wieku 47 lat wystąpiło u niej umiarkowane otępienie. Osłabienie mięśniowe i ataksja nie były widoczne. Tomografia komputerowa mózgu wykazała zwapnienie zwojów podstawy i obustronny zanik płatów potylicznych. W wieku 55 lat u pacjentki wystąpiła ślepota po epizodzie uogólnionego napadu drgawkowego, a następnie była przykuta do łóżka i poważnie otępiała; fenotyp sugerował epizody udaropodobne zgodne z zespołem MELAS.
Melone i wsp. (2004) opisali 20-letniego mężczyznę, u którego wystąpił nagły migrenowy ból głowy i wymioty, a następnie niedowład połowiczy lewostronny i boczna homonimiczna hemianopia. Wystąpiły również napady drgawkowe. Obraz kliniczny odpowiadał zespołowi MELAS. W wieku 25 lat pojawiły się mioklonie i ataksja, co sugerowało progresję do zespołu MERRF. Jego matka miała podobne epizody udaropodobne i zmarła w wieku 36 lat. Biopsja mięśnia probanta wykazała nieprawidłową proliferację mitochondriów i włókna COX-ujemne. Analiza genetyczna zidentyfikowała heteroplazmatyczną mutację w genie MTTH (590040.0003).
Mancuso i wsp. (2004) opisali przypadek Włoszki z zespołem MERRF, u której w wieku 11 lat wystąpiły napady paniki. W wieku 20 lat pojawiły się u niej migreny i postępujące mioklonie kończyn. Po trzydziestce wystąpiła u niej nietolerancja wysiłku fizycznego, utrata równowagi i problemy z pamięcią, a następnie obustronny odbiorczy ubytek słuchu i łagodne deficyty poznawcze. Inne cechy charakterystyczne to niski wzrost, pes cavus, ataksja i łagodny niedowład oczny. Biopsja mięśni szkieletowych wykazała liczne włókna COX-ujemne i poszarpane włókna czerwone. Analiza genetyczna zidentyfikowała heteroplazmatyczną mutację w genie MTTF (590070.0002).
Blakely i wsp. (2009) opisali kobietę, u której w wieku 27 lat wystąpiły szarpnięcia miokloniczne i napady uogólnione, w wieku 37 lat ostry obustronny odbiorczy ubytek słuchu, w wieku 39 lat przeszła obustronną operację zaćmy, a w wieku 47 lat wykazała postępującą utratę równowagi i osłabienie ramion. Badanie fizykalne w wieku 49 lat wykazało pewne zmiany pigmentowe siatkówki, dyzartrię, osłabienie mięśni proksymalnych i ataksję móżdżkową. Biopsja mięśni szkieletowych wykazała niedobór COX i poszarpane czerwone włókna, zgodne z akumulacją mitochondrialną. Analiza genetyczna zidentyfikowała heteroplazmatyczną mutację w genie MTTP (590075.0003). Mutacja segregowała z aktywnością oksydazy cytochromu c w pojedynczych włóknach mięśniowych.