Karbomerer, en familj av tvärbundna akrylsyrepolymerer, är viktiga ingredienser i många produkter, bland annat läkemedel, kosmetika och produkter för personlig vård, hushålls-, industri- och institutionsvårdsprodukter, tryckfärger, lim och beläggningar. I mer än 50 år har formulerare inom flera olika branscher förlitat sig på olika karbomerer för att bygga upp viskositet, bilda geler, stabilisera emulsioner och suspendera partiklar. När karbomererna används på rätt sätt bidrar de till att ge produkterna den estetik som konsumenterna önskar samtidigt som de möjliggör långsiktig hållbarhetsstabilitet. På grund av deras användbarhet, tillförlitlighet och tillfälliga förmåga att rädda dödsdömda produktlanseringar genom att stabilisera dåligt utformade formler mot separation har karbomerer beskrivits av erfarna produktutvecklare som ”en formulators bästa vän”. Den här kolumnen kommer att utforska kemin och egenskaperna hos karbomererna som har gett dem detta välförtjänta rykte.
Kemi och tillverkning
Nomenklatur: Det finns många olika sorters tvärbundna homo- och sampolymerer av akrylsyra, men termen karbomer är vanligtvis reserverad för att beskriva polymerer av akrylsyra med hög molekylvikt som är lätt tvärbundna med allyletrar av polyalkoholer (se figur 1).1, 2 Exempel på sådana polyfunktionella allyletrar är tetraallylpentaerythritol (TAPE) och hexaallylsackaros, som visas i figur 2. National Formulary (NF) förtecknar traditionella karbomerer individuellt enligt deras specifika kemi och egenskaper, t.ex. lösningsviskositet, genom att använda nummer som är kopplade till handelsnamnen för tidiga karbomerer, t.ex. karbomer 934 (se tabell 1). För moderna karbomerer som syntetiseras med hjälp av bensenfria processer har NF antagit termerna karbomer homopolymer, karbomer sampolymer och karbomer interpolymer för att beskriva de olika typerna av karbomerer som används som hjälpämnen i läkemedel och receptfria läkemedelsformuleringar. Dessa termer sammanfattas i tabell 1. I monografierna över farmaceutiska hjälpämnen i Europeiska farmakopén och Japan hänvisar de kompendiala namnen karbomerer (EU) och karboxyvinylpolymer (JP) kollektivt till de olika typerna av karbomerer och karbomer-copolymerer. Däremot reserverar INCI Dictionary termen karbomer för tvärbundna homopolymerer av akrylsyra och benämner tvärbundna sampolymerer av akrylsyra med andra comonomerer som akrylatkrysspolymerer, t.ex. akrylater/C10-C30-alkylakrylakrylatkrysspolymer.
Monomerer: Den viktigaste komponenten i karbomer är akrylsyra, en petrokemisk råvara som härrör från propylengasråvara. Den kommersiella syntesen av akrylsyra omfattar vanligtvis en katalytisk oxidation i två steg där propylen reagerar med luft för att producera akrolein som en intermediär, som sedan oxideras ytterligare för att ge akrylsyra.3-4 De polyallyletrar som används som tvärbindande monomerer i karbomersyntesen framställs genom baskatalyserad reaktion av en funktionell polyhydroxiförening, t.ex, sackaros eller pentaerythritol, med ett överskott av allylklorid för att ge polyallyletrar av varierande substitutionsgrad.5 Vid allylering av sackaros omvandlas vanligen i genomsnitt fem till sex av de åtta hydroxylgrupperna på sackarosmolekylen till allyletrar, vilket visas i figur 2b.
Fällningspolymerisering: Karbomerer syntetiseras genom friradikal fällningspolymerisation i organiska lösningsmedel.5-8 Lösningsmedlen för denna process väljs så att monomerer, initiatorer och andra tillsatser är lösliga i reaktionsmediet, men att den resulterande polymerprodukten inte är löslig. Historiskt sett var bensen det föredragna processlösningsmedlet för kommersiell syntes av karbomerer, men på grund av de hälso- och säkerhetsproblem som är förknippade med bensen används idag alternativa lösningsmedelsystem, t.ex. n-hexan eller blandningar av etylacetat och cyklohexan, i stället för bensen8 , 9 Reaktionerna initieras vanligtvis termiskt med organiska peroxider som initiatorer, även om oljelösliga azoinitiatorer också kan användas.
En typisk karbomersyntes visas i figur 3.8 Akrylsyra och små mängder TAPE och kaliumkarbonat (K2CO3) löses inledningsvis upp i samlösningsmedlet etylacetat/cyklohexan. K2CO3 tillsätts för att neutralisera en liten procentandel (vanligtvis ≤ 3 %) av akrylsyragrupperna, förmodligen för att hjälpa till att främja utfällning av den resulterande polymeren i samlösningsmedelsystemet. Blandningen värms upp till 50 °C under en kväveatmosfär och en peroxisinitiator, t.ex. di(2-etylhexyl)peroxydikarbonat (förlöst i cosolvent), tillsätts långsamt till reaktionskärlet under en period av sex timmar. När polymeriseringsreaktionen fortskrider fälls den olösliga karbomerprodukten ut från lösningsmedlet och det bildas en uppslamning av karbomerpartiklar i lösningsmedlet. När reaktionen är avslutad isoleras karbomeren från uppslamningen och polymerens fasta ämnen torkas för att ge karbomerprodukten i pulverform.
Korslänkning och mikrogeler: Under reaktionen sampolymeriserar de polyfunktionella tvärbindande monomererna med flera linjära polyakrylsyrekedjor (PAA) när de propagerar, vilket leder till bildandet av ett tredimensionellt nätverk av tvärbunden PAA. I konventionella mass- eller lösningspolymeriseringsprocesser skulle de tvärbindande monomererna få reaktionsmediet att gelera till en kontinuerlig massa av tvärbunden PAA när en hög monomerkonvertering uppnås. Vid utfällningspolymerisering fälls dock det tvärbundna PAA ut som fina partiklar och förhindrar att makroskopisk gelering uppstår. Korsbindningen är således begränsad till enskilda polymerpartiklar i submikronstorlek. Varje karbomerpartikel är i själva verket en stor makromolekyl som består av många linjära PAA-kedjor som är tvärbundna med varandra. Den enorma storleken på dessa polymerer försvårar bestämning av molekylvikten (MW) för karbomerer med hjälp av konventionella tekniker, även om karbomerernas MW har uppskattats vara i storleksordningen 108-109 g/mol.10
En annan viktig konsekvens av tvärbindningen i karbomerer är att dessa makromolekyler inte är riktigt vattenlösliga. Istället är massan av tvärbundna hydrofila PAA-kedjor endast vattendispergerbar och vattensvällbar. Till skillnad från icke-korslänkat PAA, som löses upp och bildar lösningar av polymerspiraler som överlappar och sammanflätas med ökande koncentration, sprids karbomererna i vatten och sväller vid neutralisering för att bilda lösningar av mikrogeler som inte sammanflätas med ökande koncentration utan i stället bildar ett nätverk av tätt packade mikroskopiska ”svampar”.11
Egenskaper
Karbomererna levereras vanligen som fluffiga, vita, hydroskopiska pulver som kan ha en svag ättiksyrelukt. Det finns en mängd olika karbomerer i handeln, som huvudsakligen skiljer sig åt genom den typ av processlösningsmedel som används (dvs. bensen jämfört med icke-benzen), den typ och nivå av tvärbindare som används och tillsatsen av valfria tillsatser för att förbättra vätning och dispergerbarhet.12 Karbomerer kan också tillhandahållas i förneutraliserade former, t.ex. som ett natriumsalt (INCI: Natriumkarbomer). Karbomererna anses vara icke-toxiska och uppvisar liten eller ingen irritationspotential för hud och ögon i de koncentrationer som används i kosmetika och produkter för personlig vård.13-14 Orenheter i dessa polymerer kan omfatta rester av polymerisationslösningsmedel, oreagerade monomerer (t.ex, akrylsyra), ättiksyra, proprionsyra, biprodukter från polymerisationsinitiatorer och spår av tungmetaller.
Karbomererna är lätt dispergerbara i vatten och i blandningar av polära organiska lösningsmedel med vatten, t.ex. 70 % w/w etanol-vattenlösning. När de initialt framställs är vattendispersioner av hydrerade karbomerpartiklar sura och uppvisar vanligtvis pH-värden på 2,5-3,5 beroende på polymerkoncentrationen. Före neutralisering med en basisk pH-justerare, t.ex. natriumhydroxid eller trietanolamin, har dessa dispersioner ingen betydande viskositet och kan vara grumliga. Vid neutralisering av karboxylatgrupperna joniseras karbomeren och sväller till flera hundra gånger sin ursprungliga volym på grund av elektrostatiska repulsioner mellan de negativt laddade karboxylatgrupperna och osmotisk svällning på grund av de inbundna motjonerna. De resulterande mikrogeldispersionerna, ibland kallade mucilage, är klara vätskor som uppvisar hög viskositet och även ett högt avkastningsvärde.
Teknik och tillämpningar
Karbomerer är effektiva när det gäller att bygga upp viskositeten i vattenbaserade system vid relativt låga användningsnivåer. Till exempel kan de flesta av de karbomerer som anges i tabell 1 bygga upp viskositeter på 10 000-60 000 cP när de används med endast 0,5 viktprocent. Karbomererna används därför rutinmässigt som förtjockningsmedel i vattenfasen i en mängd olika produkter. Den verkliga nyttan med karbomererna beror dock på deras förmåga att ge formuleringar ett högt avkastningsvärde.
Avkastningsvärdet är en vätskas motståndskraft mot det ursprungliga flödet när en belastning appliceras.11, 15-16 I vila uppför sig det tätt packade nätverket av karbomer-mikrogeler som en elastisk fast substans som motstår deformation. Nätverket börjar inte flyta förrän en kritisk nivå av skjuvspänning, dvs. flytspänningen, appliceras, och då kan mikrogellerna glida förbi varandra, vilket resulterar i ett vätskeflöde. När heterogena faser (t.ex. emulsionsdroppar, pigment, pärlemor, opakmedel, luftbubblor, slipmedel av kiseldioxid etc.) sprids i karbomerförtjockade formuleringar, fångar mikrogelnätverket in dem och stabiliserar dem mot gräddning och/eller sedimentering medan vätskan är i vila, dvs. under flytgränsen. När en spänning som överstiger flödesspänningen appliceras, flyter dock vätskan smidigt för att möjliggöra produktdispensering och applicering. Av denna anledning används karbomerer för att formulera otaliga produkter, allt från krämer och lotioner till hårstylinggeler och tandkrämer, där suspension och stabilisering av dispergerade faser är avgörande.
Riktlinjer för formulering
En framgångsrik tillämpning av karbomerer för förtjockning och stabilisering av flödesgränsen kräver att de används på rätt sätt. Eftersom karbomererna är pH-responsiva polyelektrolyter med en pKa på ca 6,0 ± 0,5, minskar mikrogelns svällning dramatiskt under pH 5, vilket resulterar i förlust av viskositet och avkastningsvärde. Optimala prestanda uppnås vanligtvis i pH-området 6-9. Om ett överskott av bas eller andra elektrolyter (t.ex. natriumklorid) tillsätts till karbomerförtjockade system kommer mikrogelerna att kollapsa på grund av polyelektrolyteffekter (dvs. genom att de elektrostatiska repulsionerna avskärmas av den överflödiga jonstyrkan och genom att det osmotiska trycket mellan mikrogelens insida och utsida balanseras), vilket återigen leder till förlust av viskositet och avkastningsvärde. Dessutom bör multivalenta joner (t.ex. Ca2+, Mg2+ osv.) och katjoniska tensider undvikas vid användning av karbomerer för att förhindra bildning av olösliga komplex.
När man framställer karbomerförtjockade formuleringar måste man se till att karbomeren är jämnt dispergerad för att undvika gryniga texturer och bildning av ”fiskögon”, dvs, Delvis hydratiserade agglomerat av karbomerpartiklar som inte lyckas dispergeras fullständigt.17 Dispersion av traditionella karbomerer kräver vanligen att pulvret långsamt strös in i dispersionsmediet under snabb omrörning; vid sammansättning i kommersiell skala kan även pulverdispersionsmaskiner användas. Alternativt kan karbomerer dispergeras i icke-lösningsmedel, t.ex. oljefasen i en emulsion, och sedan tillsättas till den vattenfas som innehåller neutraliseringsmedlet. Blandning med extremt hög skjuvning med homogenisatorer eller kolloidkvarnar kan leda till skjuvnedbrytning av karbomer-mikrogelen och bör därför minimeras eller undvikas helt och hållet. Moderna ”lättdispergerade” karbomerer har minskat den komplexitet som är förknippad med dispersion av karbomer. Dessa karbomerer innehåller ett steriskt stabiliseringsmedel, vanligen ett etoxilerat icke-joniskt ytaktivt ämne med en block- eller kamkonfiguration, i karbomeren under utfällningspolymerisationen.12 De resulterande karbomererna blir lätt fuktade när de tillsätts till vattenhaltiga medier, men hydrerar långsamt, vilket möjliggör en jämn och enhetlig dispersion av karbomeren.
1. Carbomer, Official Monographs, in the United States Pharmacopeia 34-National Formulary 29, United Book Press Inc, Baltimore, USA (2011) s. 1465-1473
2. Carbomer, Monograph ID 5092, i International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 13th ed, Personal Care Products Council, Washington, DC USA (2010)
3. G Swift, Acrylic (and methacrylic) acid polymers, i Encyclopedia of Polymer Science & Engineering, John Wiley & Sons Inc, Publicerad online (15 mars 2002) s 79-96 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471440264.pst009/abstract (Tillgänglig 23 augusti 2011)
4. W Bauer Jr, Acrylic acid and derivatives, i Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons Inc. publicerad online (20 juni 2003) s 342-369 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471238961.0103182502012105.a01.pub2/abstract (Tillgänglig 23 augusti 2011)
5. US 2798053, Carboxylic polymers, HP Brown, tilldelad The B. F. Goodrich Company (2 juli 1957)
6. US 2923692, Mucilaginous composition comprising salt of crosslinked carboxylic polymer and method of preparing the same, JF Ackerman and JF Jones, tilldelad The B. F. Goodrich Co. (2 februari 1960)
7. US 2980655, Polymeriseringsprocess, JA Glass och JF Jones, som tilldelats The B. F. Goodrich Co. (18 april 1961)
8. US 4923940, Polykarboxylsyror med högre förtjockningskapacitet och bättre klarhet, CC Hsu, överlåten till The B. F. Goodrich Co. (8 maj 1990)
9. TEGO Carbomer 340 FD, Product Bulletin D 02/09, Evonik Goldschmidt GmbH: Essen, Tyskland, (februari 2008)
10. Molekylvikt för Carbopol- och Pemulen-polymerer, Lubrizol Technical Data Sheet, TDS-222, Lubrizol Advanced Materials: Cleveland, OH USA (10 juli 2008)
11. JV Gruber, Synthetic polymers in cosmetics, kapitel 6 i Principles of Polymer Science & Technology in Cosmetics and Personal Care, ED Goddard and JV Gruber, eds, Marcel Dekker Inc., New York USA (1999) s 217-275
12. US 5288814, Easy to disperse polycarboxylic acid thickeners, CJ Long II, Z Amjad, WF Masler III och WH Wingo, tilldelad The B. F. Goodrich Co. (22 februari 1994)
13. RL Elder, ed, Final report on the safety assessment of Carbomers-934, -910, -934P, -940, 941, and -962, J Am Coll Toxicol 1(2) 109-141 (1982)
14. Annual review of cosmetic ingredient safety assessments-2001/2002, Cosmetic Ingredient Review Expert Panel, Int J Toxicol 22 (Suppl. 1) 1-35 (2003)
15. Measurement and understanding of yield value in personal care formulations, Lubrizol Technical Data Sheet, TDS-244, Lubrizol Advanced Materials: Cleveland, USA (januari 2002)
16. M Cloitre, Yielding, flow, and slip in microgel suspensions: From microstructure to macroscopic rheology, Chap 11 in Microgel Suspensions, Fundamentals and Applications, A Fernandez-Nieves, H Wyss, J Mattsson, and DA Weitz, eds, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., Weinheim, Tyskland (2011) s. 285-310.
17. Dispersionstekniker för Carbopol-polymerer, Lubrizol Technical Data Sheet, TDS-103, Lubrizol Advanced Materials: Cleveland, USA (januari 2002)