Hälsa diabetes med stamceller? Alla visste att det skulle bli svårt. Parkinsons sjukdom? Ännu svårare. Alzheimers? Förmodligen omöjligt. Men åldersrelaterad makuladegeneration, en viktig orsak till blindhet? Det var tänkt att vara en lågt hängande frukt.
Årsaken till AMD är välkänd, receptet för att förvandla stamceller till näthinneceller fungerar utmärkt och ögat är ”immunprivilegierat”, vilket innebär att immuncellerna inte attackerar främlingar som till exempel näthinneceller som tillverkats i laboratoriet. Ändå, mer än ett decennium efter det att djurstudier visade sig lovande, och nästan åtta år efter det att näthinneceller som skapats från embryonala stamceller säkert transplanterades till nio patienter i en klinisk prövning, är det ingen utanför en forskningsmiljö (eller en oseriös klinik) som får stamcellsbehandling för makuladegeneration.
Det kan ändras snart. Forskare i Kalifornien räknar med att inleda en klinisk fas 2-studie av stamcellsterapi för åldersrelaterad makuladegeneration i år, medan ett team från National Institutes of Health inte ligger långt efter: De planerar den första kliniska prövningen i USA med hjälp av så kallade inducerade pluripotenta stamceller, som upptäcktes för 12 år sedan och fick Nobelpriset 2012. Dessa celler (iPSC) framställs genom att skicka vanliga vuxna celler tillbaka i tiden, biologiskt sett, tills de liknar embryonala stamceller – men utan det etiska bagage som dessa celler bär med sig.
annons
”När iPSC:erna upptäcktes 2007 var det en hel del hype om att vi lätt skulle kunna omvandla dem till terapier”, säger Kapil Bharti vid NIH:s National Eye Institute. ”Men det fanns många obesvarade frågor” om hur man på ett säkert sätt skulle kunna göra transplanterbara celler, frågor som först nu besvaras. ”Jag hoppas att det här återuppväcker fältet”, sade Bharti.
En handfull andra iPSC-baserade kliniska studier av olika slag pågår i Japan och Kina, medan San Diego-baserade Fate Therapeutics nyligen fick klartecken från Food and Drug Administration för en iPSC-studie i USA för att behandla solida tumörer.
annons
Bharti och NEI-kollegor rapporterade i Science Translational Medicine på onsdagen att de hade använt näthinneceller som skapats från mänskliga iPSC för att behandla en form av makuladegeneration hos råttor och grisar, med tillräckligt lovande resultat för att de hoppas kunna börja rekrytera makuladegenerationspatienter för en klinisk prövning inom de närmaste veckorna.
Detta skapar en konfrontation mellan två former av stamceller. I sin studie börjar forskarna vid University of Southern California med stamceller från mänskliga embryon.
”Ni vet var vi satsar”, säger dr Mark Humayun vid USC:s Keck School of Medicine. Men ”i allmänhet är cellersättningsbehandlingar en lovande metod för behandling av AMD. Så båda bör undersökas.”
Avancerad ”torr” åldersrelaterad makuladegeneration är en av de främsta orsakerna till blindhet hos personer över 50 år och drabbar cirka 11 miljoner människor i USA. Den orsakas av att retinala pigmentepitelceller dör, som bildar ett näringsrikt och syrerikt lager i ögat som håller stavar och tappar vid liv. När RPE-cellerna dör, på grund av ålder, högt blodtryck, rökning eller andra orsaker, dör även fotoreceptorerna, vilket leder till blindhet.
I NEI-studien började forskarna under ledning av Bharti med blodbildande celler, s.k. CD34+-celler, som isolerades från blodet från tre AMD-patienter, och förvandlade dem sedan till iPSC:er. De tillsatte tillväxtfaktorer och andra biokemikalier som formar cellernas öde: Även om pluripotenta celler kan bli vilken typ av cell som helst i kroppen, ger den specifika kombinationen av biokemikalier upphov till en och endast en. Bharti och hans team skapade retinala pigmentepitelceller, den typ av celler som dör tidigt vid makuladegeneration. Varje sats tog ungefär 11 veckor.
Tanken är att om man ersätter de döda och döende RPE-cellerna ”kommer det att stoppa dessa fotoreceptorer från att dö och stoppa sjukdomen från att förvärras”, säger Bharti, som tillsammans med två medförfattare är uppfinnare på en patentansökan för att generera näthinneceller från iPSC:er. Att rädda RPE-celler skulle inte få fotoreceptorer att återuppstå från de döda och återställa förlorad syn. Men han och hans team håller redan på att utveckla en AMD-behandling som kombinerar fotoreceptorer med ett RPE-plåster. Det skulle faktiskt kunna bota AMD-blindhet.
I en framstående studie från 2011 injicerades droppar av näthinneceller som skapats från embryonala stamceller i nio AMD-patienter, men Bharti gjorde det på ett annat sätt och odlade cellerna i monolager på en biologiskt nedbrytbar ställning. När de försiktigt placerades mellan näthinnans pigmentepitelceller och fotoreceptorerna hos råttor och grisar med en version av makuladegeneration smälte ställningarna bort och cellerna (cirka 2 500 för råttorna och 100 000 för grisarna) integrerades i näthinnan bättre än vad cellerna i injicerade droppar gjorde. De testade dock inte djurens syn.
”Jag tycker att den här artikeln ger extremt värdefulla insikter”, säger dr Robert Lanza, chef för regenerativ medicin vid Astellas Pharma US, en division av den Tokyobaserade läkemedelstillverkaren, och medledare för AMD-studien från 2011 där embryonala stamceller användes. ”Jag håller helt med om att det finns ett behov av robust tillverkning och funktionell utvärdering av RPE-celler före klinisk användning.”
Lanza är dock inte såld på plåstermetoden. ”Jag köper inte deras argument att det är bättre att använda en ställning än att använda en cellsuspension”, säger han. ”Att transplantera en scaffold är kliniskt mycket utmanande och är förknippat med en mängd potentiella problem, vilket är anledningen till att vissa grupper har övergett detta tillvägagångssätt.” NEI-teamet fick resultat som var jämförbara med resultaten från plåstret när de injicerade fler RPE-celler, konstaterade Lanza, vilket ”tyder på att det kan vara det mer minimalt invasiva sättet att gå vidare.”
Däremot går andra forskare också på plåstervägen. Ett team från London och Kalifornien rapporterade förra året att två AMD-patienter som fick ett plåster med ett monolager av retinala pigmentepitelceller (producerade av celler som tagits från mänskliga embryon, inte från vuxna celler) inte upplevde några allvarliga biverkningar. Efter några veckor kunde den ena patienten se ytterligare 21 bokstäver på ett standardögondiagram och den andra kunde se 29 bokstäver till.
På USC transplanterade Humayun och hans kollegor RPE-täckta scaffolds till fyra AMD-patienter, utan några anmärkningar om säkerhet och med antydningar om att det skulle kunna förbättra synen, rapporterade de förra året: De kunde se 17 bokstäver mer än tidigare på ett standarddiagram på det ena ögat. USC-teamet planerar att inleda en klinisk fas 2-studie i år, sade Humayun.
En oro för celler som produceras från inducerade pluripotenta stamceller är att en del av iPSC:erna kanske inte blir specialiserade celler i det biokemiska badet. Pluripotenta stamceller kan växa till tumörliknande teratomer. Men NEI-teamet fick upp till 96 procent av stamcellerna att differentiera till RPE-celler och upptäckte inga sådana problem.
Inte heller hittade de cancerframkallande mutationer i de inducerade pluripotenta stamcellerna, något som forskare varnade för 2017.
En återstående farhåga är att samma underliggande orsak till patientens ursprungliga makuladegeneration också skulle kunna fördärva de transplanterade cellerna. Men eftersom det tog årtionden innan sjukdomen uppträdde första gången, sade Bharti, har en cellterapi vid 60 eller 70 års ålder en god chans att hålla resten av livet. Om den kliniska prövningen får lovande resultat, sade han, kommer NEI att leta efter en kommersiell partner för att föra terapin framåt.
Korrigering: I en tidigare version av denna berättelse och dess rubrik beskrevs den planerade försöksverksamheten vid National Eye Institute felaktigt. Det kommer att vara den första i USA att testa en terapi på människor som härrör från inducerade pluripotenta stamceller.