A classe de medicamentos imunoterápicos que mudam o jogo aumenta as taxas de sobrevivência dos melanomas

Quando Jedd Wolchok começou a trabalhar na área de melanoma há 20 anos, a expectativa média de vida de um paciente com doença avançada era de seis ou sete meses.

Agora sua sala de espera está cheia de pessoas voltando para seu terceiro ou quarto ano de acompanhamento, compartilhando suas histórias de sobrevivência com os recém-diagnosticados, dando esperança onde há apenas uma década atrás havia pouco.

“Isso lhe dá uma sensação do impacto humano disso”, diz Wolchok, oncologista médico e diretor do Instituto Parker de Imunoterapia do Câncer no Memorial Sloan Kettering Cancer Center em Nova York, classificado em quinto lugar no Índice da Natureza para resultados de pesquisa em câncer.

Tratamento transformativo

Atrás dessa transformação nas taxas de sobrevivência do melanoma está uma classe de medicamentos chamada inibidores de checkpoint, o primeiro dos quais foi aprovado há nove anos. Os inibidores Checkpoint são uma forma de imunoterapia do cancro – tratamentos que estimulam a resposta imunitária às células cancerosas. Os inibidores Checkpoint não são a primeira forma de imunoterapia do cancro, mas estão, até agora, entre as mais bem sucedidas, particularmente no melanoma. Estão também a ter um grande impacto nos cancros dos pulmões e do tracto urinário. “O melanoma é o tipo de câncer mais sensível aos inibidores de checkpoint”, diz James Larkin, oncologista médico do Royal Marsden Hospital, em Londres. Mas ninguém tem certeza do motivo. Alguns pacientes respondem bem aos inibidores de checkpoint, mas outros não respondem de forma alguma, por razões que também ainda não são entendidas.

Os inibidores de checkpoint funcionam impedindo que as células tumorais se desviem e, portanto, evitando a resposta imunológica celular que deveria eliminá-los. Sua descoberta surgiu no final dos anos 90, quando dois grupos de pesquisadores dos Estados Unidos e Japão descobriram uma série de interações entre os receptores de superfície celular e as proteínas que levaram à morte das células T imunes.

Células T são as células que normalmente liderariam a carga contra o câncer e outras ameaças. Elas têm um receptor na sua superfície chamado PD-1 (proteína de morte celular 1 programada). Quando esse receptor é engatado, ele desencadeia a ruptura da célula T – um dos muitos pontos de controle que evoluíram para ajudar a evitar que o sistema imunológico reaja em excesso.

A proteína que engata esse receptor é PD-L1 (PD ligand 1). Acontece que muitos cancros humanos também produzem PD-L1, o factor que os tumores estão a usar para sequestrar o ponto de controlo e engatar o receptor da célula T para parar a resposta contra eles.

Os cientistas mostraram que inibir este ponto de controlo sequestrado pelo tumor pode desencadear uma resposta imunitária contra o tumor.

Uma sensação de possibilidade

O primeiro medicamento inibidor do ponto de controlo, ipilimumab, foi aprovado pela US Food and Drug Administration em Março de 2011 para o tratamento de melanoma que se tinha propagado ou que não podia ser tratado cirurgicamente. Em comparação com uma vacina contra o melanoma, em si uma nova abordagem terapêutica que está sendo testada, o medicamento melhorou significativamente as taxas de sobrevivência. Embora tenha funcionado em apenas um em cada cinco pacientes, os benefícios nesses pacientes foram dramáticos, diz Larkin. “Tínhamos realmente uma noção das possibilidades”

Ipilimumab foi seguido por pembrolizumab em setembro de 2014, e nivolumab apenas três meses depois. Todos estes, e os novos inibidores do checkpoint, estão agora em uso generalizado, embora sejam caros para os pacientes, particularmente em países sem esquemas de seguro de saúde público. Um curso de terapia com inibidores de ponto de verificação intravenosos pode custar US$150.000-250.000 por ano.

Os resultados mais espetaculares até agora com a terapia com inibidores de ponto de verificação vieram de estudos que combinaram dois inibidores de ponto de verificação diferentes, como o ipilimumabe e o nivolumabe. Larkin e Wolchok estiveram ambos envolvidos no estudo CheckMate 067, que começou em julho de 2013 e comparou ipilimumab sozinho com nivolumab sozinho, e com ipilimumab mais nivolumab em 945 pessoas com melanoma avançado não tratado.

“Foi um estudo cego, então você não sabia qual tratamento os pacientes estavam recebendo”, diz Larkin. “E foi realmente impressionante que alguns pacientes que tinham sintomas ou estavam bastante doentes estavam melhorando muito, muito rapidamente, o que nunca tínhamos visto antes”.

A combinação foi tão bem sucedida que um artigo publicado no New England Journal of Medicine no final de 2019 mostrou que 52% dos pacientes estavam vivos após cinco anos, comparado com 44% dos pacientes com nivolumabe sozinhos e 26% dos pacientes com ipilimumabe sozinhos (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Como muitas vezes nos ensaios clínicos, os inibidores de checkpoint foram primeiramente testados nos pacientes mais severamente afectados, aqueles cujo cancro era intratável com cirurgia ou que se tinham propagado apesar dos tratamentos existentes. Mas com cada novo estudo mostrando taxas de sobrevida sem precedentes, surgiram dúvidas se esses medicamentos deveriam ser usados mais cedo na doença, mesmo antes de terem se espalhado.

Grant McArthur, um oncologista médico e chefe do laboratório de oncologia molecular do Peter MacCallum Cancer Centre em Melbourne, Austrália, diz que os inibidores de checkpoint trouxeram uma mudança de paradigma na gestão do melanoma. “Vemos pacientes, que antes teriam tido procedimentos cirúrgicos grandes e complexos, associados a uma morbidade substancial, que agora vão começar com os inibidores do ponto de verificação imunológico”, diz ele. “A idéia de que a imunoterapia poderia substituir a cirurgia está sendo entretida pela primeira vez”

Nem tudo é uma boa notícia. Os inibidores Checkpoint vêm com alguns efeitos secundários potencialmente graves, muitos como resultado de uma resposta imunológica hiperactiva, que está ligada à inflamação do intestino, pulmão, coração, pele e outros órgãos. E cerca de metade dos pacientes com doença avançada não respondem de forma tão espectacular, ou de todo, aos inibidores Checkpoint.

Alguns sobrevivem mais tempo do que poderiam ter sobrevivido sem tratamento, ou têm um período mais longo até que a sua doença progrida. Entretanto, o estudo CheckMate 067 descobriu que 48% dos pacientes morreram em cinco anos, apesar do tratamento com uma combinação de inibidores de ponto de verificação. Há uma frustração palpável sobre o porquê de ninguém poder explicar isto. É uma área ativa de pesquisa e há sugestões iniciais sobre quais podem ser os fatores decisivos. Uma pista é que as pessoas que parecem obter o maior benefício dos inibidores de checkpoint são aquelas cujos sistemas imunitários já estão a lutar quando começam o tratamento, diz Wolchok.

“A melhor evidência para isso vem de estudos patológicos, que mostraram que os tumores que já têm células T são aqueles em que se vêem respostas”, diz ele. “O que os inibidores de checkpoint estão fazendo em geral é permitir que uma resposta imunológica pré-existente se torne mais eficaz”.

Há também evidências de que pacientes com cânceres causados por uma determinada condição genética chamada deficiência de reparo de incompatibilidade podem realmente responder melhor aos inibidores de checkpoint, independentemente do seu tipo de câncer.

No desconhecido

Uma outra característica que parece estar ligada a melhores taxas de resposta é o que se chama a carga de mutação do tumor, o número de mutações genéticas presentes no genoma do cancro de um indivíduo. Assim como a exposição à fumaça do cigarro causa as mutações comuns aos cânceres pulmonares, a exposição à radiação ultravioleta causa um conjunto de mutações que são características comuns do câncer de pele. Mas indivíduos com câncer de pele que crescem em partes do corpo que estão menos expostas ao sol podem ter uma carga de mutação menor, e isso parece torná-los menos propensos a responder aos inibidores do ponto de verificação.

“A hipótese é que os cancros que têm muitas mutações têm muitas proteínas de aparência anormal, o que os faz parecer diferentes da célula normal de onde vieram”, diz Wolchok. “Isso é algo que o sistema imunológico na linha de base é capaz de pesquisar”

Dadas as taxas de sobrevivência entre as pessoas que respondem aos inibidores de checkpoint, é hora de começar a falar sobre uma cura para o melanoma? Os oncologistas desconfiam da palavra, preferindo falar sobre a sobrevivência a longo prazo, que por si só é um conceito novo no melanoma.

“Se você não tem mais uma doença que há 20 anos atrás teve uma sobrevivência de seis a nove meses, e acontece que você é um sobrevivente a longo prazo, como é que isso se parece?” Larkin pergunta. “Curar tumores sólidos metastáticos não é algo que já tenhamos enfrentado antes.”