Aprimoramento rápido da calcificação após terapia com pamidrato intravenoso em um paciente com insuficiência renal crônica

Introdução

Calcificação, também chamada arteriolopatia uraémica calcária, é uma doença rara caracterizada pela calcificação medial das pequenas artérias e isquemia do tecido subcutâneo, levando frequentemente à necrose da gordura subcutânea e da pele. Afecta principalmente mulheres com insuficiência renal crónica e/ou obesidade. De acordo com estudos recentes, a calcificação parece ocorrer com maior freqüência do que se acreditava anteriormente, com uma incidência de 1% ao ano e uma prevalência de 4% em pacientes em diálise .

A patogênese da calcificação é mal compreendida e seu tratamento é amplamente empírico e um tanto controverso. Estudos recentes têm enfatizado o papel crucial de uma abordagem terapêutica multidisciplinar, focada na correção das anormalidades subjacentes às concentrações plasmáticas de cálcio e fósforo (usando ligantes fosfato não contendo cálcio), cuidados locais com feridas com desbridamento de tecidos necróticos e tratamento agressivo de complicações infecciosas. A utilidade da paratiroidectomia, da terapia com corticóides e da oxigenoterapia hiperbárica permanece controversa. Contudo, apesar dos tratamentos intensivos combinados, o prognóstico da calcificação permanece pobre: a sobrevida global de 1 ano é de 45% e a de 5 anos é de 35%, com um risco relativo de morte de 8,5 em comparação com outros pacientes de diálise .

Bisfosfonatos têm um poderoso efeito inibitório na atividade osteoclasta e reabsorção óssea e são largamente utilizados no tratamento da osteoporose, hipercalcemia tumoral e doença de Paget. Alguns estudos anteriores mostraram que os bisfosfonatos também têm efeitos benéficos na evolução da calcificação experimental e calcinose tumoral com resposta inflamatória sistêmica. De acordo com estas últimas observações, decidimos tratar uma mulher com insuficiência renal crônica e calcificação rapidamente agravada com pamidronato. Este tratamento trouxe uma melhora espetacular e rápida da condição clínica da paciente e uma rápida diminuição da síndrome inflamatória. Relatamos este caso, que é, ao nosso conhecimento, o primeiro em que um bisfosfonato foi utilizado para tratar uma paciente com calcificação.

Case

Uma mulher obesa de 59 anos (índice de massa corporal: 40,1 kg/m2) com longa história de diabetes tipo 2 e insuficiência renal crônica progressiva foi internada em nosso hospital em maio de 2003 por pericardite uraêmica e dor extremamente severa nas pernas. A dor nas pernas começou vários meses antes da internação e aumentou progressivamente até tal ponto que impediu a marcha e não mais respondeu à terapia analgésica simples. Na admissão, a medicação do paciente incluiu ainda l-tiroxina 0,1 mg/dia, furosemida 80 mg/dia, epoetina-β 10 000 UI/semana, insulina 12 UI/dia e benazepril 5 mg/dia. Ao exame clínico, registamos uma diminuição do estado geral e edema generalizado. A temperatura corporal foi 37,3°C e a pressão arterial 180/100 mmHg. Havia fricção pericárdica na ausculta cardíaca. O exame das pernas mostrou várias lesões eritematosas da pele e uma induração de ambos os bezerros e do aspecto medial das coxas, o que foi requintadamente doloroso à palpação. Três úlceras necróticas de 2-3 cm de diâmetro com borda purpúrea foram notadas nos bezerros. Os pulsos periféricos eram palpáveis e não havia sinais de neuropatia periférica. Os resultados laboratoriais incluíram glicose 6,6 mmol/l, uréia 35,2 mmol/l, creatinina sérica 628 µmol/l, sódio 138 mmol/l, potássio 6,3 mmol/l, cálcio ionizado 0,94 mmol/l, fosfato 2.85 mmol/l, hormônio paratireoidiano intacto 226 ng/l, albumina 28,7 g/l, proteína C reativa (CRP) 156 mg/l, hemoglobina 81 g/l, leucócitos 7,3 G/l, plaquetas 282 G/l e clearance de creatinina 4 ml/min. O ecocardiograma mostrou um pequeno derrame pericárdico e a ultra-sonografia Doppler das pernas descartou uma trombose venosa profunda. A terapia inicial consistiu em hemodiálise diária intensiva durante 10 dias, seguida de 4 h de diálise três vezes por semana (com diálise de cálcio de 2,5 mEq/l), tratamento antibiótico para suspeita de infecção da pele e opiáceos para controle da dor. No final da primeira semana de internação, realizamos uma radiografia simples das coxas, que mostrou uma calcificação vascular extensa de artérias grandes e pequenas. Uma biópsia da pele mostrou paniculite necrosante com calcificação medial de pequenas artérias, típica da calcificação. Nas 2 semanas seguintes, apesar da normalização do produto fosfato de cálcio, cuidados com feridas locais e antibióticos, a condição clínica continuou a piorar, com exacerbação da dor e aumento da PCR até 368 mg/l. Naquele momento decidimos iniciar uma terapia de pamidronato intravenoso (cinco doses de 30 mg de Aredia® nos dias 23, 25, 29, 30 e 48 de internação) sem nenhuma outra alteração concomitante na terapia. O tratamento foi bem tolerado e assim que 48 h após a primeira dose de pamidronato, a condição clínica começou a melhorar: os valores de PCR diminuíram rapidamente para 20 mg/l (Figura 1) e a dor nas pernas resolvida simultaneamente, permitindo-nos parar a terapia com opiáceos. As três úlceras sararam em 1 mês e o paciente recebeu alta 5 semanas após a primeira dose de pamidronato.

Seis semanas após a alta, o paciente notou uma recorrência da dor nas pernas (“a mesma dor de quando começou a calcificação”, disse o paciente). Novamente, após uma dose adicional de 30 mg de pamidronato, os sintomas desapareceram em poucos dias. Depois disso, o paciente permaneceu totalmente indolor, não houve recorrência das lesões cutâneas e o PCR permaneceu estável em ∼20 mg/l. Uma radiografia de controle dos bezerros feita 6 meses depois não mostrou alteração no grau de calcificação vascular.

Discussão

Calcificação é uma paniculite necrosante simétrica dolorosa associada à calcificação medial de artérias pequenas e médias. De acordo com a distribuição das lesões, distinguimos duas formas da doença: na forma distal as lesões são limitadas aos bezerros e aos antebraços, enquanto que na forma proximal também afetam as coxas e a parede abdominal. A distribuição proximal das lesões e a presença de úlceras de pele estão associadas a um prognóstico muito ruim. Na forma proximal a taxa de sobrevivência é de 23% (vs 63% na forma distal) e se as ulcerações cutâneas se desenvolvem é de apenas 11% (vs 79% na forma não ulcerante), sendo a principal causa da alta mortalidade a infecção .

No presente caso de calcificação proximal ulcerante comprovada por biópsia, o ponto mais marcante foi a rápida e espetacular melhora da doença após a terapia com pamidronato. Na época a calcificação estava progredindo rapidamente em nosso paciente, com piora da condição clínica, exacerbação da dor e rápido aumento da PCR apesar da diálise com diálise pobre em cálcio, cuidados agressivos com feridas e antibioticoterapia por 3 semanas. Naquele momento decidimos iniciar a terapia de pamidronato e nós próprios ficámos bastante surpreendidos ao ver que, logo após 48 h após a administração da primeira dose do fármaco, o curso dramático da doença mudou subitamente. A condição clínica do paciente começou a melhorar e a dor melhorou rapidamente, assim como a síndrome inflamatória. A partir daí, as úlceras sararam também muito rapidamente, em apenas 4 semanas. Esta rápida mudança no curso da doença ocorreu sem qualquer outra mudança concomitante na terapia ou na prescrição de diálise e sugere fortemente um poderoso efeito do pamidronato.

Ao nosso conhecimento, este é o primeiro relato do uso de um bisfosfonato no tratamento de um paciente com calcificação. Por que consideramos o pamidronato? Dois argumentos foram a base da nossa decisão. Primeiro, dois estudos em animais mostraram que os bisfosfonatos podem efetivamente prevenir a calcificação experimental. É claro que existem várias diferenças entre estes modelos animais de calcificação e a doença humana, mas em ambos os estudos os bisfosfonatos foram bastante eficazes na prevenção das lesões necróticas associadas com a doença. Em segundo lugar, um trabalho recente relatou o tratamento bem sucedido de um caso de calcinose tumoral associada à pirexia e resposta inflamatória sistêmica, para a qual a prescrição de pamidronato (três doses de 30 mg) induziu a disparidade da febre em poucos dias e uma normalização da PCR em duas semanas. Neste último caso, os autores decidiram utilizar o pamidronato com a hipótese de que a síndrome inflamatória poderia resultar da atividade local dos osteoclastos e de uma liberação associada de citocinas pró-inflamatórias. Na verdade, a síndrome inflamatória se resolveu rapidamente, mas as lesões calcificadas permaneceram inalteradas, favorecendo a hipótese de um efeito antiinflamatório do pamidronato. No nosso caso também, o pamidronato induziu rápida resolução da síndrome inflamatória e dos sintomas locais, enquanto a radiografia de acompanhamento das pernas não mostrou nenhuma alteração significativa nas calcificações dos vasos. Isto sugere que a mobilização de sais de cálcio da parede arterial não foi um fator importante na melhora clínica. Vários estudos demonstraram que, além de seu efeito no osso, os bisfosfonatos exercem um efeito inibitório na atividade macrofágica e na produção local de citocinas pró-inflamatórias. É nossa impressão que estes efeitos celulares podem ter desempenhado um papel importante na melhoria rápida do nosso paciente (ou seja, alívio rápido da dor, melhoria rápida da PCR e cura rápida das úlceras necróticas). Pode-se questionar se outros medicamentos com propriedades anti-inflamatórias, tais como esteróides, podem ser úteis. Fine e Zacharias relataram que os esteróides podem ser benéficos em alguns pacientes com calcificação não vulcânica, mas atualmente a maioria dos autores não recomenda seu uso.

Em conclusão, a patogênese da calcificação permanece mal compreendida e seu tratamento é em grande parte empírico. Atualmente, o tratamento é baseado principalmente em uma abordagem terapêutica multidisciplinar com foco na correção das anormalidades do metabolismo do fosfato de cálcio, tratamento intensivo de feridas e tratamento agressivo da infecção. De acordo com o presente caso, os bisfosfonatos podem ser uma nova alternativa eficaz para o tratamento da calcificação. Naturalmente, são necessários mais estudos para confirmar sua eficácia no tratamento de pacientes com diferentes tipos de calcificação.

Apresentado de forma abstrata no 35º Congresso da Sociedade Suíça de Nefrologia, Lucerna, Suíça, 4-5 de dezembro de 2003.

Conflito de interesses. Nenhum declarado.

Author notes

1Dialysis Unit and 2Department of Internal Medicine, Hôpital Cantonal, Fribourg, Switzerland