Avenenamento dos Bloqueadores dos Canais de Cálcio

Bulletin (Janeiro – Março 2000 Vol.8 No.1)

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง้าง
อาการสำคัญ: กินยา verapamil (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน: 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง taquicardia ventricular sensível ao verapamil กับ Wolffe-Parkinson-Síndrome branca รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย verapamil (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา verapamil ประมาณ 25 เม็ด เมื ใจสั่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต: เป็น taquicardia ventricular มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย: T 37 oC, PR 125 –> 72 /min, RR 20/min, BP 80/50 –> 100/70 mmHg Consciente, outros dentro dos limites normais
LABORATÓRIO: CBC: Hb 12,3 gm%, Hct 38%, WBC 10.580/103 células/mm3 (N 47%, L 42%), plaquetas 340.000/103 células/mm3 BUN/Cr 150/8 mg%, glucose plasmática 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+102, HCO3- 19 mEq/L EKG แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น taxa de taquicardia complexa QRS ประมาณ 120-130/นาที
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ EKG เป็น paragem sinusal com ritmo juncional acelerado และมี onda delta ได้ให้ 10% gluconato de cálcio 10 มล. ECG เปลี่ยนเป็น ritmo sinusal normal ต่อมาเกิด ritmo juncional อีกและเปลี่ยนเป็น ritmo sinusal normal กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-Parkinson-Síndrome branca ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก verapamil ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม bloqueadores dos canais de cálcio โดยมี hipotensão transitória leve และ ritmo juncional ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตามอาการ ผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ prisão sinusal ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น ritmo sinusal normal ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

Bloqueadores dos canais de cálcio (CCBs) เป็นยาที่ใช้ใน การรักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจ่มังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก CCBs แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ – กลุ่ม phenylalkylamines ได้แก่ verapamil – กลุ่ม dihidropyridines ได้แก่ nifedipine – กลุ่ม benzothiazines ได้แก่ diltiazem นอกจากนี้ยังมี CCBs ที่อาจเรียกเป็น segunda geração ที่ออกฤทธิ์ seletiva ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ CCBs เหล่านี้มักใช็นยาร้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ amlodipina, nicardipina, nitendipina ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม dihidropiridinas ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษาี ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี bioavailability oral ประมาณ 15-30% เพราะมี first-efeito passe ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipina ที่มี bioavailability oral ประมาณ 60-70% CCBs มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90% มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น metabolitos inativos และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง ยา CCBs ยังมีในรูปของ slow-comprimido de liberação ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bezoars อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน ยา CCBs จะไปขัดขวาง tensão-canal de cálcio lento dependente ทำให้ cálcio extracelular ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ cálcio intracelular โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลดลง นอกจากนี้การไหลเข้า (afluxo) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น marcapasso ทำให้เกิด impulso eléctrico ดังนั้น CCBs จะไปขัดขวาง despolarização fase 0 และ platô fase 2 พบว่า CCBs ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alfa-receptor adrenérgico อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก CCBs ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (vasodilatação) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำและต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
2. กดการทำงานของ SA-nodo และ AV-nó เกิดเป็น bradiarritmias และ bloco de condução nodal
3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (depressão da contratilidade do miocárdio) ทำให้มีภาวะหัวใจลุ้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ

ยา CCBs ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม dihidropyridines มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาที่อยู่ในรูป comprimidos de libertação lenta จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ CCBs ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, bradicardia, assistolia, bloqueio de condução AV, ritmo idioventricular, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายท ีี่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลว นอกจากนี้ยังมี acidose metabólica ที่เป็น acidose láctica จาก baixa perfusão tecidual, hiperglicemia จากการลดการหลั่งอินสุลินิการ
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (monitoramento do ECG) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (triagem) จะตรวจไม่พบ CCBs แต่สามารถตรวจหาระดับ CCBs ในเลือด เช่น verapamil, diltiazem และ nifedipina ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ CCBs ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
การรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผ้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายทีีอาการและอาการแสดงทางระบบห่ม้าตัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝืิดตามสัญญาณชีพและคลการรักษาความด่นไฟฟ้าห้วใจ การรักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ bomba de balão intraaórtica สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ atropina หรือ isoproterenol ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้ามากให้นช้ามากให้พิจารณาทำ Estimulação cardíaca การรักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย repeat-dose de carvão activado สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก slow-comprimidos de libertação ให้พิจารณาทำ irrigação intestinal integral และเนื่องจาก CCBs มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ hemodiálise หรือ/หรือ hemofiltração จึงไม่น่าได้ประโยชน์ การรักษาที่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจ ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผูับการให่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหริดปกต้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป การให้แคลเซียมจะเป็น 10% de cloreto de cálcio (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ 10% de gluconato de cálcio (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ hipercalcemia ได้ การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ glucagon ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ depressão miocárdica จากการเป็น พิษของ verapamil, nifedipina และ diltiazem ได้ โดยสันนิษฐานว่า glucagon จะจับกับ catecolaminase-receptor independente และ กระตุ้น adenyl cyclase ให้สร้าง intracellular cAMP เพิ่มขึ้น ทำให้มี calcium flux เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง calcium channel นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-aminopiridina เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก verapamil โดยที่ 4-aminopiridina มีฤทธิ์เพิ่ม influxo de cálcio และลด influxo de potássio
เอกสารประกอบการเรียบเรียงียง

1. Pearigen PD, Benowitz NL. Envenenamento devido a antagonistas do cálcio: Experiência com verapmil, diltiazem e nifedipina. Drug Saf 1991;6:408-30.
2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. Uma avaliação de um ano de overdose de blokcer do canal de cálcio: Toxicidade e tratamento. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
3. Kenny J. Tratamento de overdose com bloqueadores de canal de cálcio. Br Med J 1994;308:992-3.
4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Atraso no aparecimento de arritmias cardíacas por verapamil de liberação sustentada. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
5. Morris DL, Goldschlager N. Calcium infusion for reversal of adverse effects of intravenous verapamil. JAMA 1983; 249:3212-3.