O que é CMT2?
Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2) é um tipo de CMT com defeitos genéticos que perturbam a estrutura e função dos axônios dos nervos periféricos. Assim, a CMT2 é frequentemente referida como “CMT axonal”
CMT2 é menos comum que a CMT1 e representa cerca de um terço de todos os casos dominantes de CMT.
Sintomas
CMT2 os sintomas são semelhantes aos da CMT1, mas há variação na idade de início e no grau de incapacidade. CMT2 é caracterizado por fraqueza muscular e atrofia, e diminuição da sensação (calor, frio, tato), principalmente na periferia do corpo, como pés, pernas, mãos e antebraços.
CMT2 às vezes está associado a uma condição tratável chamada síndrome das pernas inquietas, uma vontade irresistível de mover as pernas enquanto sentado ou deitado.
Causes
CMT2 é causado por defeitos genéticos que danificam directamente os axónios – a projecção longa e esguia de uma célula nervosa que conduz sinais para a célula nervosa seguinte ou para uma célula muscular. Este dano ao axônio resulta na transmissão lenta de sinais nervosos do cérebro para os músculos, e vice-versa.
Inheritance
Os genes defeituosos causadores do CMT2 tipicamente são herdados de forma autossômica dominante, mas em alguns casos, os genes podem ser herdados de forma autossômica recessiva.
Subtipos
Os subtipos de CMT2 são divididos com base em genes específicos que são mutantes.
CMT2A
CMT2 subtipo A (CMT2A) é o subtipo mais comum de CMT2. É causado por mutações predominantemente herdadas no gene MFN2, localizado no cromossomo 1, que codifica para a mitofusina 2, uma proteína envolvida na fusão das mitocôndrias (câmaras produtoras de energia dentro das células). Não está claro como as mutações no gene MFN levam à CMT2A, mas pesquisas sugerem que mitofusina 2 anormal prejudica a função mitocondrial, esgotando as células nervosas do suprimento de energia.
CMT2A pacientes geralmente apresentam sintomas graves que começam antes dos 10 anos de idade. Mutações no gene MFN2 podem causar perda de visão, que é causada pela degeneração dos nervos que transportam informações dos olhos para o cérebro.
CMT2B
CMT2 subtipo B (CMT2B) é principalmente um distúrbio sensorial, causado por defeitos no gene RAB7A, localizado no cromossomo 3. Este gene codifica uma proteína que está envolvida no transporte de neurotransmissores (mensageiros químicos transportados de uma célula nervosa para outra). Não está claro como as mutações do gene causam CMT2B, mas os pesquisadores sugerem que o transporte prejudicado dos neurotransmissores pela proteína RAB7A defeituosa pode ter um papel importante. CMT2B é caracterizado por uma grave redução da sensação, especialmente nos braços e pernas.
CMT2C
CMT2 subtipo C (CMT2C) é um subtipo muito raro de CMT2. É causado por defeitos no gene TRPV4, localizado no cromossomo 12, que codifica para uma proteína formando um canal de cálcio.
Além dos sintomas típicos do CMT, os pacientes com CMT2C apresentam sintomas adicionais, incluindo perda auditiva causada por lesão nervosa no ouvido interno, fraqueza nas cordas vocais causando uma voz rouca, e fraqueza do músculo que separa o abdômen e a cavidade torácica (diafragma), causando problemas respiratórios. Pensa-se que os defeitos no gene TRPV4 são sobre-ativados pela proteína do canal, mas não está claro como isso afeta o sistema nervoso causando CMT.
CMT2D
CMT2 subtipo D (CMT2D) é causado por defeitos no gene GARS, localizado no cromossomo 7, que codifica para a glycyl t-RNA synthetase que está envolvida na síntese de proteínas na célula. Os sintomas do CMT2D variam em pacientes, variando desde sintomas motores apenas, até sintomas sensoriais e motores.
Não está claro como as mutações no gene GARS resultam em CMT2D, mas os cientistas sugerem que as mutações podem reduzir a atividade da glycyl-tRNA synthetase, o que pode prejudicar a capacidade dos axônios de transmitir impulsos nervosos.
CMT2E
CMT2 subtipo E (CMT2E) é causado por mutações dominantemente herdadas no gene NEFL, localizado no cromossomo 8, que codifica a proteína da cadeia de luz do neurofilamento. Os neurofilamentos formam a estrutura estrutural que determina a forma e o tamanho das células nervosas. Pensa-se que a proteína NEFL defeituosa perturba a montagem dos neurofilamentos nos axônios e subsequentemente prejudica a transmissão dos impulsos nervosos.
CMT2K
CMT2 subtipo K (CMT2K) é causada por mutações predominantemente herdadas no gene GDAP1, em oposição a mutações recessivamente herdadas no mesmo gene no caso do CMT4A. Cerca de 25 por cento das pessoas com mutações no gene GDAP1 têm CMT2K. Os códigos GDAP1 para uma proteína chamada proteína associada à diferenciação induzida por gangliosídeos 1 encontrada nas mitocôndrias (centros de energia na célula). Não está claro como essas mutações levam à CMT2K.
O início dos sintomas varia, com cerca de 25% das pessoas tendo sintomas antes dos 10 anos de idade, 41% tendo entre 10 e 30 anos, 20% tendo mais de 30 anos, e 14% sendo assintomáticas até depois dos 50 anos de idade. Menos de 10% das pessoas com CMT2K precisam de uma cadeira de rodas em tempo integral.
CMT2L
CMT2 subtipo L (CMT2L) é causado por mutações no gene HSPB8 que codifica para uma proteína chamada proteína de choque térmico beta-8, que ajuda a proteger a célula de condições adversas, como uma infecção ou temperatura elevada. Não está claro como essas mutações levam à CMT2L, mas pesquisas sugerem que a proteína alterada provavelmente forma agregados com outra proteína chamada proteína de choque térmico beta-1, prejudicando a função dos axônios.
CMT2O
CMT2 subtipo O (CMT2O) é causada por um defeito genético no gene DYNC1H1 que codifica para uma proteína encontrada no complexo de dynein, um complexo envolvido em muitos processos celulares, incluindo o transporte de proteínas na célula. Pessoas com CMT2O mostram apenas sintomas motores com pouco ou nenhum sintoma sensorial.
CMT2P
CMT2 subtipo P (CMT2P) é um subtipo raro de CMT2, causado por mutações no gene LRSAM1. Os sintomas são relativamente leves, com progressão muito lenta, e começam na segunda ou terceira década de vida. A maioria dos pacientes com CMT2P tem alguns sintomas motores e deformidades nos pés somente após os 30 anos de idade. Tremores musculares involuntários e disfunção erétil foram relatados em alguns casos.
CMT2Z
CMT2 subtipo Z (CMT2Z) é causado por mutações no gene MORC2. Alguns pacientes têm fraqueza generalizada na infância, enquanto outros têm fraqueza no adulto que pode incluir músculos proximais e perda sensorial. Muitos pacientes apresentam cãibras nas pernas como um sintoma inicial. CMT2Z afeta primeiro os nervos mais afastados da coluna vertebral e depois viaja para cima. Ao longo de décadas, progride para os músculos acima dos joelhos e cotovelos, incluindo os músculos do quadril e pescoço. Pessoas com CMT2Z podem necessitar de ajuda para caminhar ao longo do tempo, sendo que a maioria necessita de uma cadeira de rodas na casa dos 50 anos.
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