Intervenção Clínica com o Crômio
As recomendações mais recentes da Associação Americana de Diabetes afirmam que “atualmente, o benefício da suplementação com cromo em pessoas com diabetes não foi demonstrado de forma conclusiva” (49).
Revisão da literatura
Uma revisão da literatura revelou numerosos estudos conflitantes avaliando a suplementação com cromo e parâmetros avaliando o metabolismo dos carboidratos (21,30-32,50-60) (Tabela 1). Foram relatadas diferenças consideráveis na eficácia que confundiram essencialmente os profissionais de saúde em relação ao uso rotineiro do cromo em estados diabéticos. Esses estudos anteriores (12) são de difícil interpretação, pois muitos eram de rótulo aberto e, portanto, geraram substancial viés. Outras preocupações são a falta de técnicas padrão-ouro para avaliar o metabolismo da glicose, o uso de diferentes doses e formulações, e populações heterogêneas de estudo. Especificamente, as limitações dos estudos anteriores podem ser classificadas da seguinte forma.
Desenho do estudo.
O uso de um grupo controle é de suma importância na avaliação do efeito do cromo, dada a possibilidade de que os pacientes que optam pelo uso do cromo possam ser diferentes dos não usuários. Assim, apenas uma intervenção aleatória pode definitivamente estabelecer os efeitos globais do cromo sobre a ação da insulina, pois é este desenho que controla os vieses, conhecidos ou desconhecidos, que podem confundir a associação e avaliação da suplementação com cromo e do metabolismo dos carboidratos. Infelizmente, muitos dos estudos relatados que avaliaram a suplementação com cromo foram estudos open-label (Tabela 1).
Seleção de sujeitos.
As características clínicas dos sujeitos do estudo variaram tremendamente, pois vários estudos agruparam sujeitos diabéticos tipo 1 e tipo 2 na avaliação do efeito do cromo (Tabela 1). De fato, mesmo em estudos nos quais apenas indivíduos com diabetes tipo 2 foram relatados, os indivíduos foram avaliados em várias terapias (por exemplo, dieta, sulfonilureias, metformina, insulina) e em diferentes níveis de controle glicêmico (32,50,55,58,60). Está bem estabelecido que a hiperglicemia secundária à toxicidade da glicose pode contribuir para a atenuação da ação da insulina (61), e o efeito dos medicamentos para alterar a ação da insulina é bem estudado (62,63).
Dose, formulação, duração do estudo.
A duração da suplementação avaliada (variando de 1 dia a 8 meses) e a dose utilizada (variando de 100 a 3.000 μg diariamente) variou tremendamente em estudos anteriores. Estudos que avaliaram especificamente ≤200 μg de cloreto de crómio não conseguiram obter uma resposta clínica naqueles com diabetes tipo 2 (Tabela 1). Uusitupa et al. (52) demonstraram um efeito positivo em 200 μg do sal CrCl; entretanto, as demais variáveis daquele estudo não parecem ter sido alteradas pelo cromo suplementar. Uma resposta clínica mais consistente é observada com a suplementação diária de cromo >200 μg/dia por um período de ≥2 meses (Tabela 1). Além disso, outras formas de crómio, especialmente o CrP, parecem ser mais biodisponíveis e clinicamente mais eficazes do que o cloreto de crómio, tanto em estudos com humanos como com animais. A evidência de um efeito de dose do CrP foi fornecida por um estudo de sujeitos diabéticos chineses tipo 2 (45). A eficácia a curto prazo (2 meses) e a longo prazo (4 meses) foram observadas, como evidenciado por reduções nos valores de jejum e 2-h de glicose e insulina e reduções a longo prazo nas concentrações de HbA1c utilizando doses variáveis de CrP (200 ou 1.000 μg). A eficácia da dose de 1.000-μg no estudo chinês foi reproduzida em um estudo de indivíduos com síndrome metabólica (64). Em um estudo (57) de 30 mulheres com diabetes gestacional recebendo placebo ou 4 ou 8 μg – kg-1 – dia-1 de CrP, após 8 semanas os dois grupos que estavam tomando cromo tinham níveis significativamente mais baixos de glicose e insulina. Finalmente, outro (58) observou que indivíduos tratados com corticosteroides aceleraram as perdas de cromo e que a diabetes induzida por esteróides foi revertida com a suplementação de CrP em 600 μg/dia.
Avaliação do estado do cromo.
Muitos dos estudos relatados anteriormente não abordaram o papel dos níveis sanguíneos de cromo na linha de base ou registraram alterações, se houver, com a suplementação. Além disso, marcadores objetivos para medir o cumprimento do regime não foram avaliados.
Técnicas para avaliar a resposta.
A maior limitação dos estudos anteriores, entretanto, pode ser a falta de técnicas metabólicas sofisticadas utilizadas para avaliar o metabolismo dos carboidratos. Muitos dos estudos avaliaram a resposta apenas através do jejum ou utilizaram testes de tolerância à glicose ou de mistura de farinhas (Tabela 1). Embora esses testes sejam frequentemente usados em estudos clínicos, eles não fornecem a sensibilidade necessária para avaliar com precisão a ação da insulina. Nossa pesquisa na literatura não encontrou nenhum estudo que tenha avaliado o efeito da suplementação com cromo na sensibilidade insulínica usando o padrão ouro para avaliar a ação da insulina, ou seja, a pinça hiperinsulino-euglicêmica. Um estudo (65) utilizou a pinça euglicêmica, mas apenas para avaliar a relação do cromo sanguíneo e da insulina e não suplementou os sujeitos. Outro estudo (21) avaliou sujeitos com pinça hiperglicêmica e demonstrou que foram observados aumentos significativos na utilização da glicose e associados a aumentos na sensibilidade celular à glicose após a suplementação com cromo. Dos outros três estudos que avaliaram uma técnica mais sofisticada para avaliar a ação da insulina, um não mostrou melhora na sensibilidade à insulina (56) utilizando a técnica do modelo mínimo, em contraste com Cefalu et al. Um estudo separado (59) demonstrou efeitos benéficos em diabéticos tipo 2 usando o teste de tolerância à insulina e o método de avaliação do modelo de homeostase.
Indivíduos com diabetes
Dia tipo 1 e 2.
Pacientes chineses com diabetes tipo 2 que receberam CrP tiveram melhorias significativas em HbA1c, glicose plasmática em jejum (FPG), glicose 2-h (i.e, glicose 2 h após o desafio), e jejum e insulina 2 h (45). Outros pesquisadores estudaram os efeitos da levedura de cerveja (23,3 μg cromo/dia) e cloreto de cromo (200 μg cromo/dia) na tolerância à glicose, lipídios séricos e dosagem de drogas antidiabéticas em um ensaio de 16 semanas, randomizado, duplo-cego e cruzado que incluiu 78 pacientes com diabetes tipo 2 (23,66). Ambas as formas de suplementação com cromo resultaram em diminuições significativas na média de FPG, glicose 2-h, e fructosamina. O tratamento com crómio também reduziu ligeiramente as doses necessárias de fármacos antidiabéticos, e este declínio alcançou significância estatística para a glibenclamida. Outro grupo avaliou os efeitos do jiangtangkang (8 g t.i.d.), um produto crisântemo elevado em crómio, sobre a glicose e o metabolismo da insulina em 188 doentes com diabetes tipo 2 (67). Após 2 meses, o tratamento com jiangtangkang reduziu o jejum e a glicemia pós-prandial e o HbA1c sem qualquer alteração correspondente na insulina plasmática. Um ensaio de 16 meses, duplo-cego, randomizado, cruzado (32) de cloreto de cromo, levedura de cerveja que continha cromo como GTF, extrato de levedura de cerveja sem GTF, e um placebo em 43 pacientes com diabetes também demonstraram efeitos positivos do cromo no metabolismo da glicose e da insulina. A FPG e a resposta da glucose a uma refeição padrão ou à tolbutamida não foram significativamente alteradas por nenhum dos tratamentos, mas os pacientes resistentes à cetose experimentaram um aumento significativo na insulina pós-prandial após o tratamento com a levedura de cerveja que continha GTF. Os resultados de um estudo adicional indicaram que a suplementação com cromo tem efeitos positivos significativos no metabolismo da glicose e da insulina em pacientes com diabetes. Um estudo (68) relatou que 10 dias de tratamento com CrP (200 μg/dia) aumentou significativamente a sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes tipo 1 ou 2 e também permitiu reduções nas dosagens de insulina e/ou medicamentos antidiabéticos orais nesses pacientes.
Um grande estudo a longo prazo mostrou que 10 meses de tratamento com CrP (500 μg/dia) em 833 pacientes com diabetes tipo 2 melhoraram significativamente tanto a glicose plasmática pósprandial como a glicose plasmática pós-prandial em relação ao basal (Fig. 3) e reduziram a incidência de sintomas de diabetes, incluindo fadiga, sede, e micção frequente (60).
Nenhuns estudos demonstraram efeitos positivos significativos da suplementação com crómio em pacientes com diabetes. Um grupo (69) não relatou efeito significativo da suplementação com cromo (7-16 meses de 250 μg/dia) versus placebo nos níveis séricos de glicose em 76 pacientes de 42-83 anos (25 dos quais tinham diabetes tipo 2) com doença aterosclerótica. Estes resultados são consistentes com os de outro ensaio em pequena escala (70) que não indicou efeitos significativos da suplementação com crómio (200 μg/dia durante 2 meses) versus placebo sobre a glicemia ou HbA1c em 30 pacientes com diabetes tipo 2. Da mesma forma, outro estudo relatou que 6 semanas de suplementação com 200 μg/dia de cromo em 10 pacientes com diabetes tipo 2 não foi significativamente diferente do placebo na melhoria da tolerância à glicose ou jejum ou insulina sérica 2-h. Entretanto, a insulina sérica 1-h foi significativamente menor com suplementação com cromo do que com placebo (52).
A falta de efeitos significativos da suplementação com cromo nesses três estudos pode estar relacionada às doses relativamente baixas de cromo e formulações específicas usadas para o tratamento, como discutido acima. Abraham et al. (69) trataram pacientes com 250 μg/dia CrCl3, Lee e Reasner (70) administraram 200 μg/dia CrP, e Uusitupa et al. (52) trataram pacientes em seu estudo com 200 μg/dia CrCl3. Assim, dois dos três estudos que não conseguiram documentar efeitos positivos significativos do cromo sobre o metabolismo da insulina ou da glicose utilizaram uma formulação inorgânica pouco absorvida, e o terceiro administraram uma dose muito baixa de CrP. Estes fatos ressaltam que a formulação e a dose de cromo devem ser cuidadosamente consideradas ao avaliar os resultados de estudos que avaliaram seus efeitos metabólicos em indivíduos com ou sem diabetes.
Diabetes gestacional.
A suplementação com cromo também se mostrou eficaz na melhoria do metabolismo da glicose e da insulina em mulheres com diabetes gestacional. Um estudo controlado com placebo (57) de 30 mulheres com esta condição tratadas com 4 ou 8 μg/kg CrP ou placebo mostrou que 8 semanas de suplementação com cromo diminuíram significativamente os níveis de glicose, insulina e peptídeo C em jejum em relação ao placebo.
Dibetes induzidos por esteróides.
Ravina et al. (58) mostraram que a administração de cromo também pode reverter a diabetes induzida por corticosteróides. Eles trataram três pacientes com diabetes induzida por corticosteróides com 600 μg/dia CrP e relataram que os valores de glicemia em jejum caíram de 250 para 150 mg/dl. A necessidade de medicamentos antidiabéticos também foi reduzida em 50% nesses pacientes.
Sumário.
Resultados dos estudos acima mencionados suportam a visão de que a suplementação com cromo, especialmente na forma de CrP, em pacientes com diabetes tipo 1, tipo 2, gestacional, ou induzida por esteróides pode melhorar tanto o metabolismo da glicose quanto o da insulina. A razão pela qual a suplementação com cromo foi ineficaz em alguns estudos não é clara, mas vale ressaltar que todos esses estudos utilizaram doses relativamente baixas de cromo (≤250 μg/dia), utilizaram diferentes formas de cromo, ou tiveram populações estudadas compostas de pacientes diabéticos e não diabéticos.
Indivíduos com síndrome metabólica
Muitos pacientes com diabetes têm anormalidades metabólicas adicionais que, consideradas em conjunto, constituem o que tem sido referido como a síndrome metabólica. O National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III definiu a síndrome metabólica como a presença de três ou mais das seguintes condições: circunferência da cintura >102 cm em homens e >88 cm em mulheres, nível sérico de triglicérides ≥150 mg/dl; colesterol HDL <40 mg/dl em homens e <50 mg/dl em mulheres, pressão arterial ≥130/85 mmHg, ou glicemia sérica ≥110 mg/dl (71). A resistência à insulina é uma característica central da síndrome metabólica e está associada ao risco aumentado de doenças cardiovasculares (DCV), mesmo na ausência de intolerância à glicose (72). Vários estudos avaliaram os efeitos da suplementação com cromo em pacientes com componentes da síndrome metabólica.
Cefalu et al. (64) avaliaram os efeitos de 8 meses de tratamento com CrP (1.000 μg/dia) ou placebo na tolerância à glicose, sensibilidade à insulina e gordura corporal em 29 sujeitos com >125% do peso corporal ideal e uma história familiar de diabetes. Os resultados do estudo mostraram que a suplementação com CrP melhorou significativamente a sensibilidade insulínica versus placebo (Fig. 4), mas não teve efeitos significativos na eficácia da glicose, peso corporal, gordura abdominal, ou IMC. Estes investigadores sugeriram que o efeito positivo do CrP sobre a sensibilidade insulínica sem uma alteração correspondente no peso corporal ou IMC pode indicar um efeito directo do crómio na acção da insulina muscular. Em contraste, outro estudo (30) não relatou alterações significativas na glicose ou no metabolismo da insulina versus placebo após 6 meses de tratamento com levedura rica em Cr3+ (160 μg/dia) em um grupo de 26 idosos com tolerância à glicose e obesidade moderada (IMC ∼30 kg/m2 na linha de base).
Indivíduos sem diabetes
Os dados disponíveis sugerem que a suplementação com cromo tem, na melhor das hipóteses, efeitos limitados no metabolismo da glicose e insulina em indivíduos sem diabetes. Um estudo em pequena escala (56) que incluiu 19 indivíduos idosos nãoobesos tratados com 1.000 μg/dia CrP ou placebo durante 8 semanas não indicou nenhum efeito significativo do tratamento activo na sensibilidade insulínica. Outra equipe (73) relatou que a administração de 400 μg/dia de cromo durante 12 semanas em 44 mulheres de meia idade moderadamente obesas que também estavam participando de um programa de musculação e caminhada não teve efeitos significativos em relação ao placebo na FPG, insulina sérica, glucagon plasmático, ou peptídeo C sérico. A suplementação com crómio (220 μg/dia de crómio administrado como nicotinato de crómio) também não teve nenhum efeito significativo em relação ao placebo na glicose de jejum ou na insulina imunoreativa em 26 jovens voluntárias. No entanto, a administração de crómio reduziu significativamente os níveis de insulina imuno-reactiva em indivíduos com concentrações de base >35 pmol/l (31). Em contraste, resultados de outro estudo (74) no qual 24 sujeitos idosos (8 com diabetes) foram tratados durante 8 semanas com 9 g/dia de levedura de cerveja rica em Cr3+ ou levedura de tórula pobre em Cr3+ indicaram que o suplemento rico em Cr3+ melhorou significativamente a tolerância à glicose e diminuiu a produção de insulina.
Efeitos do cromo no peso corporal e composição
Prevalência da obesidade nos EUA. é alto, e mais da metade de todos os adultos estão actualmente obesos ou com excesso de peso. A obesidade aumenta significativamente o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2, hipertensão e DCV (75). Vários estudos avaliaram os efeitos da suplementação com cromo no peso corporal e na composição em indivíduos com e sem diabetes.
A suplementação com cromo tem efeitos variáveis no peso corporal e na composição em pacientes com diabetes (26-30,45,56,73,76,77). Um estudo de pacientes com diabetes não indicou efeitos significativos sobre o peso corporal ou IMC (45), enquanto outro em idosos com tolerância reduzida à glicose demonstrou reduções significativas no IMC (30). Dos oito estudos duplo-cegos controlados por placebo em indivíduos sem diabetes, a suplementação com cromo mostrou reduções no peso e na gordura em três estudos maiores (26-29,56,73,76,77).
Estes resultados geralmente apoiam a opinião de que a suplementação com cromo tem, na melhor das hipóteses, efeitos modestos no peso corporal ou na composição em indivíduos com diabetes e talvez efeitos positivos mais consistentes em voluntários saudáveis. No entanto, é de salientar que a maioria dos estudos que abordaram esta questão incluiu apenas um pequeno número de indivíduos e foram de duração relativamente curta.
Efeitos da suplementação com crómio no perfil lipídico sérico
Muitos dos estudos que avaliaram os efeitos da suplementação com crómio no metabolismo da glicose e da insulina também avaliaram os efeitos deste tratamento nos lípidos séricos. Os resultados obtidos em estudos de pacientes com diabetes ou intolerância à glicose, assim como os de indivíduos normais, indicaram efeitos variáveis da suplementação com cromo em um ou mais componentes do perfil lipídico sérico (22,25,30-32,45,52,56,64,66-70,73,74,78-81) (Tabela 2).
Relação entre os níveis de cromo tecidual e estado da doença
Risco para doença coronariana.
Dois estudos epidemiológicos avaliaram a relação entre os níveis de Cr3 nas unhas dos pés (uma medida que pode refletir melhor a ingestão a longo prazo de oligoelementos) e o risco de doença coronariana em homens. O Health Professionals’ Follow-up Study (HPFS) é um estudo prospectivo que inclui 33.737 profissionais de saúde do sexo masculino nos EUA que estavam livres de doença crônica e forneceram amostras de unhas dos pés em 1987. Durante 7 anos de acompanhamento, houve 367 infartos do miocárdio (IC) confirmados. Dois sujeitos de controle foram comparados a cada caso. Os resultados do estudo mostraram que o risco para IM foi significativamente reduzido em homens no quintil mais alto para a unha do pé Cr3+. Entretanto, essa relação só foi significativa para indivíduos com IMC ≥25 kg/m2 (37).
Em um segundo estudo realizado no HPFS (38), o cromo médio da unha do pé (micrograma por grama) foi de 0,71 em indivíduos controle saudáveis (n = 361), 0,61 em indivíduos diabéticos (n = 688) e 0,52 em homens diabéticos com DCV prevalente (n = 198, P = 0,003 para tendência). Na análise transversal, após ajuste dos potenciais confundidores, a odds ratio (OR) entre quartis extremos foi de 0,74 (IC 95% 0,49-1,11; P = 0,18 para tendência) comparando indivíduos diabéticos com indivíduos controle saudáveis. Uma comparação semelhante entre homens diabéticos com DCV prevalente e indivíduos controle saudáveis resultou em um OR de 0,45 (IC 95% 0,24-0,84; P = 0,003 para tendência). Uma análise de caso-controle aninhado comparando homens diabéticos com DCV incidente com indivíduos saudáveis produziu resultados similares. Estes resultados sugerem que o cromo adequado pode ser importante tanto para a prevenção do diabetes como para a prevenção da DCV.
Os resultados do HPFS são consistentes com os do Estudo Multicêntrico sobre Antioxidantes, Infarto do Miocárdio e Câncer de Mama (EURAMIC) da Comunidade Européia, um estudo de caso-controle incidente, baseado na população, conduzido em oito países europeus e Israel para determinar se as baixas concentrações de cromo nas unhas dos pés estão significativamente associadas com o aumento do risco para a IM. O estudo incluiu 684 sujeitos de caso (homens com um primeiro diagnóstico de IM até 24 h após a admissão no hospital) e 724 sujeitos de controlo (homens com características demográficas semelhantes, mas sem IM). O cromo médio das unhas dos pés foi de 1,10 mg/kg nos indivíduos do caso contra 1,30 mg/kg nos indivíduos do controle. Análise adicional indicou que os OR ajustados para IM para os quintis de cromo 1-5 foram 1,00, 0,82, 0,68, 0,60, e 0,59, respectivamente (82). Os resultados do EURAMIC indicam assim que a concentração de cromo na unha do pé tem uma relação claramente inversa com o risco de IM nos homens. Essa relação permaneceu significativa após o ajuste para idade, IMC, colesterol HDL, diabetes, histórico de hipertensão arterial e tabagismo.