Secretário de Estado
Embora Webster fosse um dos líderes das forças anti-jackson que se uniram no partido Whig, ele apoiou sem hesitação a posição do Presidente Andrew Jackson durante a crise da anulação em 1832. Em 1836, os Whigs de Massachusetts nomearam Webster como seu candidato presidencial, mas em um campo contra outros candidatos Whigs, ele votou apenas os votos eleitorais de Massachusetts. Em reconhecimento à sua posição no partido e em gratidão pelo seu apoio durante a campanha, o Presidente William Henry Harrison nomeou-o Secretário de Estado em 1841. Ele continuou neste cargo sob John Tyler, que sucedeu à presidência quando Harrison morreu um mês após a posse. Webster foi o único Whig a permanecer no Gabinete depois que Tyler se recusou a aprovar o programa do partido formulado por Henry Clay. Webster permaneceu na esperança de usar a influência de Tyler para construir um seguimento que garantisse a sua nomeação como sucessor de Tyler. Ele ganhou aprovação geral por sua habilidade em resolver a disputa entre o Canadá e o continente no Tratado Webster-Ashburton, em 1843. Esta disputa tinha sido uma importante fonte de tensão anglo-americana durante quase uma década. Ele também enviou Caleb Cushing para o Oriente para estabelecer relações comerciais com a China, embora ele não estivesse mais no cargo quando Cushing concluiu o acordo. No final de 1843 Webster, sentindo que não gostava mais da confiança de Tyler, cedeu à pressão de Whig e se aposentou do cargo.
Apesar de sua decepção por não ter recebido a indicação presidencial em 1844, Webster fez campanha ativa por Henry Clay, seu arquivo dentro do partido. No seu regresso ao Senado em 1844, Webster opôs-se à anexação do Texas e denunciou as políticas expansionistas que culminaram na guerra com o México. Após a guerra ele trabalhou para excluir a escravidão dos territórios recém-adquiridos e votou no Wilmot Proviso. No entanto, quando confrontado com a crise precipitada pelo pedido de admissão da Califórnia na União como Estado livre em 1849, ele desanimou seus constituintes apoiando o compromisso de Clay.
Embora os empresários do Norte, desejando tranquilidade doméstica, aprovaram o discurso de Webster de março de 1850 em defesa da nova Lei do Escravo Fugitivo, o cidadão médio ficou indignado. Webster tornou-se novamente secretário de Estado em julho de 1850, no Gabinete de Millard Fillmore. Em 1852 ele perdeu sua última esperança para a presidência quando os Whigs passaram por cima dele em favor do General Winfield Scott, um ex-democrata. Profundamente indignado, ele recusou-se a apoiar o candidato do partido. Ele morreu pouco antes das eleições de 24 de Outubro de 1852.