Doença de Hailey-Hailey resulta de mutações no gene ATP2C1. Este gene fornece instruções para produzir uma proteína chamada hSPCA1, que é encontrada em muitos tipos de células. A proteína hSPCA1 ajuda as células a armazenar o cálcio até que seja necessário. O cálcio tem várias funções críticas nas células, incluindo regulação do crescimento e divisão celular (proliferação) e ajuda as células a aderir umas às outras (aderência celular). A proteína hSPCA1 parece ser particularmente importante para a função normal das células chamadas queratinócitos, que se encontram na camada externa da pele (a epiderme). Além da proliferação e adesão, a regulação do cálcio nos queratinócitos desempenha um papel importante na função de barreira da pele, que ajuda a manter os invasores estranhos como bactérias fora do corpo.
Mutações no gene ATP2C1 reduzem a quantidade de proteína hSPCA1 funcional nas células. Esta anormalidade prejudica a capacidade das células de armazenar o cálcio normalmente. Por razões desconhecidas, este armazenamento anormal de cálcio afecta os queratinócitos mais do que outros tipos de células. A regulação anormal do cálcio prejudica muitas funções celulares, incluindo a aderência celular. Como resultado, os queratinócitos não se colam uns aos outros, o que faz com que a epiderme se torne frágil e menos resistente a pequenos traumas. Como a pele é facilmente danificada, desenvolve áreas crua e com bolhas, particularmente nas dobras cutâneas onde existe humidade e fricção. Além disso, a regulação anormal do cálcio perturba a função de barreira da pele, tornando-a mais susceptível a infecções. Entretanto, não está claro como uma redução da função da proteína hSPCA1 afeta a barreira da pele, e como seu comprometimento está envolvido na doença de Hailey-Hailey.