Depois de jogar brevemente com os Newark Eagles na Liga Nacional Negra em 1944 e 1945, Newcombe assinou com os Dodgers. Com o apanhador Roy Campanella, Newcombe jogou pelo primeiro time de beisebol racialmente integrado baseado nos Estados Unidos no século 20, os Nashua Dodgers da Liga New England de 1946. Ele continuou a jogar pelo Nashua em 1947 antes de ser promovido ao Montreal Royals da Liga Internacional Classe AAA em 1948.
Newcombe estreou pelo Brooklyn em 20 de maio de 1949, tornando-se o terceiro arremessador afro-americano nas ligas principais, depois de Dan Bankhead e Satchel Paige. Effa Manley, gerente de negócios dos Eagles, concordou em deixar a agência dos Dodgers, Rickey, assinar um contrato com Newcombe. Manley não foi compensado pelo lançamento do Newcombe.:p.288 Ele imediatamente ajudou os Dodgers a chegar ao galhardete da liga, ao ganhar dezessete vitórias, liderou a liga em eliminatórias, e fez 32 entradas consecutivas sem gols. Ele também esteve entre os primeiros quatro jogadores negros a serem nomeados para um time All-Star, junto com os companheiros Jackie Robinson e Roy Campanella e o Larry Doby, dos índios. Newcombe foi nomeado Novato do Ano tanto pelo The Sporting News como pela Associação de Escritores de Beisebol da América. Em 1950, ele ganhou 19 jogos e 20 na temporada seguinte, liderando também o campeonato em eliminatórias em 1951. No memorável jogo de playoff entre os Dodgers e os Giants no final da temporada de 1951, Newcombe foi substituído por Ralph Branca no final da nona entrada, quando Clyde Sukth instruiu o treinador Chuck Dressen a trazer Branca. Branca então rendeu o home run do home run de Bobby Thomson para dar aos Giants o galhardete.
Após dois anos de serviço militar obrigatório durante a Guerra da Coréia, Newcombe sofreu uma temporada decepcionante em 1954, indo de 9-8 com uma média de corridas merecidas de 4,55, mas voltou a formar no ano seguinte ao terminar em segundo lugar na Holanda em ambas as vitórias e média de corridas merecidas, com marcas de 20-5 e 3,20, já que os Dodgers ganharam sua primeira World Series na história da franquia. Ele teve uma temporada ainda maior em 1956, com marcas de 27-7, 139 eliminações e uma ERA de 3,06, cinco eliminações e 18 jogos completos, liderando a liga na porcentagem de vitórias pelo segundo ano consecutivo. Ele foi nomeado o melhor jogador da Liga Nacional e recebeu o primeiro Prêmio Cy Young, então dado ao melhor arremessador das ligas principais combinadas. Ele foi o único jogador a ganhar o prêmio MVP, Cy Young e Rookie of the Year até Justin Verlander conseguir o feito em 2011. Newcombe teve um momento difícil na World Series de 1956. No Jogo 2, um grand slam do Yogi Berra tirou Newcombe do jogo no topo do segundo inning. Newcombe deixou o estádio enquanto o jogo ainda estava em andamento e agrediu Michael “Buster” Brown, um atendente de estacionamento fora do Ebbets Field do Brooklyn. Ele era o lançador derrotado no Jogo 7. Berra, que acertou três home runs fora dele na série, acertou dois deles no Jogo 7. Os Yankees e Johnny Kucks ganharam 9-0.
A seguir a mudança dos Dodgers para Los Angeles, o Newcombe começou com 0-6 em 1958 antes de ser trocado para o Cincinnati Reds por Steve Bilko, Johnny Klippstein, e dois jogadores a serem nomeados mais tarde durante a temporada. Ele lançou um recorde de 24-21 com o Cincinnati até que seu contrato fosse vendido para o Cleveland em meados de 1960. Ele terminou com uma marca de 2-3 no Cleveland antes de ser lançado para terminar sua carreira na liga principal. Newcombe reconheceu que o alcoolismo desempenhou um papel significativo no declínio de sua carreira.
Em 28 de maio de 1962, Newcombe assinou com os Chunichi Dragons da Liga Central de Beisebol Profissional de Nippon. Newcombe jogou uma temporada no Japão, dividindo o tempo como jardineiro externo e primeiro base, lançando apenas em um jogo. Em 81 jogos, ele bateu .262 com 12 home runs e 43 corridas impulsionadas (RBIs).
Em seus dez anos de carreira na liga principal, Newcombe registrou um recorde de 149-90, com 1.129 eliminações e 3,56 ERA, 136 jogos completos e 24 eliminações em 2.154 entradas arremessadas. Além das suas capacidades de arremesso, Newcombe foi um rebatedor perigoso, tendo feito sete home runs na temporada de 1955. Ele bateu .271 (nona melhor média da história entre os arremessadores), com 15 home runs, 108 RBIs, 238 rebatidas, 33 duplas, três triplas, 94 corridas marcadas e oito bases roubadas.