Hipóteses para MDD e funções de XYS
Deficiência de 5-HT foi a hipótese predominante para MDD . Os SSRIs foram amplamente utilizados e representaram cerca de 60-80% do total da participação no mercado de antidepressivos . XYS upregulou o conteúdo de 5-HT no córtex cerebral de um modelo de depressão de ratos induzida por estresse crônico de contenção (SRC) e aumentou o conteúdo de 5-HT no hipocampo de ratos com depressão pós-parto . XYS poderia ser um regulador de neurotransmissores monoamínicos .
O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) é governado pela secreção do hormônio liberador de corticotropina (CRH) do hipotálamo para ativar a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária. Os corticóides (cortisol em humanos e corticosterona em roedores) são estimulados a partir do córtex adrenal e interagem com seus receptores, como os receptores glucocorticoides, para o controle do feedback negativo . A hiperactividade HPA resulta de défices na regulação negativa da retroalimentação do eixo com base na falha da activação dos receptores glucocorticoides para diminuir os níveis plasmáticos de cortisol . XYS com a expressão CRH-1 e CRH-2 não regulados no hipotálamo de um modelo de rato depressivo induzido por CRS . XYS diminuiu a expressão de CRH-1 mRNA em núcleos paraventriculares e aumentou a expressão de GR no hipocampo de um modelo de rato depressivo crônico imprevisível e leve, induzido pelo estresse. Portanto, a homeostase dos receptores de CRH pode estar envolvida na melhoria do desequilíbrio do sistema HPA.
HPA foi observada em 30-50% de todos os pacientes com depressão aguda . As disfunções mitocondriais afetaram funções importantes na patogênese da MDD . Pequenas deleções de DNA mitocondrial foram observadas em músculos de pacientes com MDD . Alterações no mRNA mitocondrial codificado com DNA nuclear e proteínas no cerebelo de pacientes com MDD também foram relatadas . Pacientes com queixas somáticas graves apresentaram baixas taxas de produção de ATP em músculos biopsiados . Esses estudos fornecem evidências concretas da relevância clínica de uma associação entre a baixa produção de ATP decorrente de disfunção mitocondrial e MDD. A XYS foi relatada por nosso grupo para melhorar os comportamentos depressivos em ratos através da regulação do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), sugerindo que a XYS pode exercer seus efeitos anti-depressivos através da regulação do metabolismo energético .
Vias inflamatórias foram sugeridas para serem envolvidas na fisiopatologia da MDD através do aumento das concentrações de sangue e líquido cefalorraquidiano de citocinas pró-inflamatórias, bem como de proteínas de fase aguda e seus receptores . As citocinas interagem com mitocôndrias para aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). O aumento das expressões de mediadores pró-inflamatórios, fatores neurotóxicos e ROS contribuíram para o desenvolvimento da MDD . A XYS tem sido amplamente utilizada no tratamento de doenças inflamatórias e comorbidades depressivas na hepatite . Recentemente, descobrimos que a XYS reduziu significativamente os níveis séricos de fator de necrose tumoral-α e interleucina-6 em ratos com comportamentos depressivos induzidos por estresse leve crônico imprevisível (dados não publicados). A MDD foi associada à atrofia neuronal e à perda de células neuronais, especialmente no hipocampo e no córtex cerebral. A diminuição do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foi fortemente associada a um aumento do risco de MDD. Uma meta-análise clínica mostrou que os níveis de BDNF estavam associados a alterações na depressão . A FBDNF foi desregulada no hipocampo de um modelo de depressão de ratos induzida por CRS . Relatos do nosso grupo e outros indicaram que a FBDNF aumentou a expressão de BDNF no hipocampo . Estes resultados sugerem que a XYS melhora a MDD ao upregular a BDNF em regiões encefálicas específicas.
>191919>Epigenetic alterations were found in the frontal cortex of suicide victims with depression . Os antidepressivos exerceram alguns dos seus efeitos, causando alterações epigenéticas . As disfunções observadas nos relógios biológicos estavam relacionadas com a MDD . Pacientes com depressão frequentemente apresentavam ritmos circadianos alterados, distúrbios do sono e variações nos humores diurnos . O grau de desalinhamento circadiano foi correlacionado com a gravidade dos sintomas depressivos . As ações do XYS sobre modificações epigenéticas e ritmos circadianos são significativas, pois esta fórmula medicinal é eficaz no tratamento de distúrbios do sono e do humor.
Hipótese integrada para MDD como mecanismo unificado do XYS
Hipóteses para MDD incluem depleção 5-HT, deficiência de neurotrofina, neuroinflamação, disfunção mitocondrial, hiperatividade HPA, variação epigenética e disritmia circadiana. Entretanto, a fisiopatologia da MDD raramente tem sido estudada e as hipóteses publicadas estão longe de ser mutuamente exclusivas.
>191919>A teoria da neurotransmissão monoaminérgica inadequada, na qual os antidepressivos aumentam a disponibilidade de monoamina e produzem alterações adaptativas a longo prazo na sensibilidade do receptor monoaminérgico, é insuficiente para explicar a MDD. A diminuição do triptofano plasmático reduziu a síntese de 5-HT e agravou os sintomas da MDD. A N-acetilserotonina, um produto intermediário da formação de melatonina a partir da 5-HT, é um agonista específico dos receptores BDNF, e a 5-HT é um substrato para a biossíntese da melatonina. A deficiência de melatonina contribuiu para insônia primária e associada à depressão, assim como distúrbios nos ritmos circadianos . Neuroinflamação, que se caracteriza pelo aumento da produção de interferon-γ, interleucina-6, e fator de necrose tumoral-α, e indução de indoleamina 2,3-dio-oxigenase (IDO) no sangue e no cérebro, desempenha um papel na depressão. A ativação da IDO reduz o triptofano plasmático e o 5-HT do cérebro e aumenta os níveis de catabolitos triptofanos (TRYCATs), como os ácidos quinolínico e picolínico. A inflamação aumenta a secreção de CRH e ACTH. Os níveis de cortisol são aumentados para ativar a triptofano 2,3-dioxigenase hepática, o que diminui ainda mais o triptofano plasmático e aumenta a produção de TRYCAT. Os TRICATs geram ROS, causam disfunções mitocondriais e interferem com o metabolismo energético. Eles também ativam potentemente os receptores NMDA e induzem respostas pró-inflamatórias e apoptose neuronal. Esses achados implicam em uma mudança de tryptophan e 5-HT em direção aos efeitos prejudiciais do TRYCATs. O IDO associa a neuroinflamação e neurotoxicidade dos TRYCATs, que em conjunto promovem o desenvolvimento de sintomas depressivos .
Tensões psicossociais decorrentes de eventos da vida podem potencialmente induzir aumentos contínuos das hormonas de stress, que prejudicam os mecanismos de feedback negativo e levam a uma hiperactividade contínua do eixo HPA. As citocinas pró-inflamatórias também são potenciais ativadores do eixo HPA, aumentando assim a secreção de glicocorticóides, que são marcadores de resistência aos glicocorticoides. Os glicocorticóides aumentam a via alternativa para o triptofano catalisado por IDO e diminuem a quantidade de 5-HT disponível nas sinapses, aumentando a expressão do gene do transportador de serotonina. Aumentos prolongados dos glicocorticoides dessensibilizam seus receptores nas células imunes, como os macrófagos. A ativação de macrófagos na periferia e no cérebro ocorreu e citocinas pró-inflamatórias foram liberadas em pacientes com MDD. O estresse psicossocial diminui os níveis de BDNF e outros fatores neurotróficos/crescimento, enquanto aumenta a concentração de glucocorticóides. Existem múltiplas vias de interação entre as funções imunes pró-inflamatórias, estruturas cerebrais e neuronais, sistemas serotonérgicos cerebrais, e o eixo HPA. O eixo HPA é um componente integrador chave que liga teorias biológicas e psicossociais primárias .
>191919>Disfunção do hipocampo, cerebelo, ínsula, córtex frontal e córtex temporal poderiam eventualmente contribuir para a patogênese da DMD. O modelo integrado conjectura um co-processador de uso geral, cujos efeitos dependem dos centros cerebrais específicos aos quais os módulos individuais estão ligados. Os módulos díspares e diferentes idéias sobre MDD enfatizam as relações internas entre as diferentes hipóteses (Figura 2).
Um modelo integrativo simplificado para a fisiopatologia da MDD e os potenciais alvos para XYS. a-g Referir-se a sete hipóteses principais para MDD. a 5-HT depleção, b deficiência de neurotrofina, c disritmia circadiana, d neuroinflamação, e disfunção mitocondrial, f hiperacbidade HPA, g variação epigenética, 5-HT 5-hidroxitriptamina, BDNF fator neurotrófico derivado do cérebro, IFN-γ interferon γ, TNF-α fator de necrose tumoral α, IL-6 interleucina 6, IDO indoleamina 2,3-dioxigenase, TDO triptofano 2,3-dioxigenase, TRYCATs triptofano catabolitos, NMDA ácido N-metil-d-aspártico, GR receptor glucocorticóide, ACTH hormônio adrenocorticotrópico, CRH corticotropina liberando hormônio.