A patogénese multifactorial das doenças auto-imunes tem sido amplamente confirmada; de facto, várias evidências sublinham a interacção entre factores genéticos e ambientais na determinação do desenvolvimento da auto-imunidade . A maior concordância entre gémeos monozigóticos em comparação com gémeos dizigóticos ou outros irmãos confirmou o papel dos factores genéticos na patogénese de muitas doenças auto-imunes. Mais recentemente, estudos de associação genómica permitiram a identificação de vários loci genéticos associados não só à susceptibilidade a doenças, mas também a manifestações ou resultados clínicos específicos. As proteínas codificadas por genes associados a doenças auto-imunes estão envolvidas em vários mecanismos inflamatórios, tais como a apresentação do antigénio, interferão tipo I, receptor tipo Toll-like e sinalização NF-κB, função das células B e T, apoptose e depuração de detritos celulares e complexos imunitários . As variantes genéticas podem induzir modificações de proteínas, em termos de taxa de produção e função, com possíveis mudanças nos processos relacionados. Além disso, diferentes doenças auto-imunes estão ligadas às mesmas modificações genéticas, sugerindo uma via genética compartilhada para a perda de tolerância e indução de auto-imunidade .
A presente edição especial inclui 2 revisões e 12 artigos de pesquisa, focando aspectos relacionados a fatores genéticos na determinação da suscetibilidade e fenótipo de doenças auto-imunes. Curiosamente, para além das doenças auto-imunes clássicas, como o Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) e a Síndrome de Sjögren (SjS), foram investigadas outras, tornando esta edição especial ainda mais intrigante. Olhando para o amplo espectro da genética e da auto-imunidade, o papel dos alelos HLA-DRB1 foi avaliado numa grande coorte de doentes afectados por diferentes doenças auto-imunes, identificando associações entre alelos específicos e diferentes doenças e a subrepresentação do HLA-DRB13 em todas as doenças avaliadas. Um trabalho muito recente confirmou esse papel do HLA-DRB13, mostrando que alguns alelos estão associados à proteção contra AR ACPA positiva, mas não com proteção significativa contra ACPA em indivíduos sem AR. Estes dados indicam que o HLA-DRB13 afeta principalmente o início da AR ACPA positiva em indivíduos sem AR .
Além disso, a edição especial inclui uma interessante avaliação da agregação familiar de parentes de primeiro grau, bem como análise de segregação em famílias que apresentam doenças auto-imunes. A poliautoimunidade e a síndrome auto-imune múltipla parecem ser características dependentes, enquanto sexo, idade e idade de início são fatores inter-relacionados que também influenciam a auto-imunidade.
Cinco estudos abordaram o papel dos fatores genéticos na suscetibilidade ao LES e fenótipos. Em particular, a associação entre os polimorfismos do gene da subunidade receptora do ácido gama-aminobutírico pi (GABRP), doenças neurológicas e suscetibilidade ao LES tem sido investigada, revelando diferenças significativas em termos de frequências genotípicas (rs929763, rs732157 e rs3805455) entre pacientes com LES em comparação com o grupo controle. A primeira evidência para o papel do modulador cíclico de elementos de resposta AMP α (CREMα) foi sugerida nesta edição. As proteínas CREM são membros da superfamília da proteína leucina zipper de fatores de transcrição nuclear e atuam como reguladores da transdução de sinal mediada por cAMP. Partindo das evidências demonstrando a superexpressão em células T de pacientes com LES no CREMα, os SNPs (rs2295415, rs1057108) específicos parecem estar associados à suscetibilidade ao LES.
Fator genético estão associados não apenas à suscetibilidade ao LES, mas também a fenótipos específicos da doença: dados publicados até agora derivando da análise de pequenas coortes, o que não permitiu resultados conclusivos. Notavelmente, a maioria dos estudos publicados até o momento sobre essa vinculação se concentrou na influência de fatores genéticos na determinação das manifestações renais. Neste número especial, foi sugerida uma relação entre ATG5 SNPs e lúpus nefrite, usando uma nova abordagem genética sistêmica.
Além disso, a expansão das células reguladoras B em pacientes com LES é um tópico intrigante. Este subconjunto celular, caracterizado pela alta expressão de IL-10, foi encontrado aumentado em pacientes com LES e em correlação com a atividade da doença. Esse resultado sugere que a expansão dessas células poderia representar a tentativa das respostas imunes regulatórias de manter a auto-tolerância e suprimir a atividade da doença do LES. Outras doenças auto-imunes sistêmicas e de órgãos específicos também foram ligadas a fatores genéticos. Na linfomogênese relacionada à SjS e à SjS, a doença de Sjögren foi ligada a variantes genéticas no locus do complexo de histocompatibilidade principal (MHC). Além disso, variantes genéticas fora do locus MHC, como as que envolvem genes da via do interferon tipo I, sinalização NF-κB, função das células B e T e processos de metilação, também foram descritas.
Dois outros estudos avaliaram doenças auto-imunes pediátricas, como artrite idiopática juvenil (JIA) e hepatite auto-imune (AIH). Foi sugerida uma associação entre o mau prognóstico em pacientes com AJ e o locus do gene TRAF1/C5, embora sejam necessários estudos maiores para confirmar este resultado. Além disso, foi avaliado o papel dos polimorfismos IL-13, IL-4RA e HLA-DRB1 na AIH tipo I, identificando uma associação com variantes genéticas específicas.
Em outra doença hepática, a colangite esclerosante primária (PSC), a expressão da enzima sulfotransferase 2A1 (SULT2A1) foi estimada, fundando-se uma modificação da expressão da SULT2A1, provavelmente relacionada à hepatoproteção deficiente. Além disso, a análise do miRNA sugeriu um papel do miR-378a-5p na expressão SULT2A1.
Um grande número de SNPs em genes anteriormente associados à psoríase em placas da doença auto-imune cutânea (PS) foi investigado em uma grande população. A distinção entre os genes tipo I (início do aparecimento, <40 anos) e tipo II (final do aparecimento, ≥40 anos) PS revela uma associação entre início do aparecimento e polimorfismos dos genes CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1 e HLA-B/MICA. Além disso, também foi identificada uma associação significativa entre a idade de início e as variantes dos genes PSORS6, TNF-, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3, e CCHCR1. Esses dados sugeriram o papel de fatores genéticos na determinação da idade de início em pacientes com psoríase em placas.
Uma outra doença auto-imune específica do órgão, a uveíte, tem sido investigada para a interação entre a doença e o polimorfismo do gene IL-6 e o HLA-B27. Foi identificada uma frequência significativamente maior do alelo menor para rs1800795 em pacientes com uveíte intermediária em comparação aos controles, sugerindo um papel da IL-6 como alvo terapêutico em pacientes com uveíte associada ao HLA-B27. Por último, mas não menos importante, foi realizado um estudo sobre 235 probandos de hemocromatose, demonstrando a presença de condições auto-imunes em elevada percentagem de indivíduos, sendo a tiroidite de Hashimoto a mais prevalente. Notavelmente, o risco de auto-imunidade neste cenário não foi associado a nenhum haplótipo HLA.
Em conclusão, a presente edição especial acrescenta dados interessantes sobre factores genéticos associados a diferentes doenças auto-imunes sistémicas e específicas de órgãos, avaliando o impacto genético tanto na susceptibilidade à doença como nos fenótipos da doença. Conspicuamente, há uma necessidade urgente de mais estudos utilizando grandes coortes que ampliarão nosso conhecimento, pois atualmente estima-se que apenas cerca de 15% dos fatores genéticos que contribuem para a suscetibilidade a doenças auto-imunes tenham sido identificados. Além disso, além dos estudos de associação genética, devem ser realizadas análises funcionais visando desvendar o papel mecanicista de cada fator. Novas técnicas, incluindo estudos de sequenciamento de próxima geração, irão contribuir ainda mais e expandir nosso entendimento da base genética da auto-imunidade.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone