Hesse-Darmstadt foi membro da Confederação Napoleónica do Reno durante as Guerras Napoleónicas. Em rápida expansão durante as mediações, Hesse-Darmstadt tornou-se uma amálgama de estados alemães menores, como o Electorate of Cologne. A manta de retalhos legal do Estado culminou num decreto emitido em 1 de Outubro de 1806 por Luís I. As antigas propriedades territoriais foram abolidas, o que alterou Hessen-Darmstadt “de um mosaico de fragmentos patrimoniais para uma monarquia centralizada e absoluta”. O Ducado de Vestefália, que Hesse-Darmstadt tinha recebido em 1803, foi cedido ao Reino da Prússia durante o Congresso de Viena. Contudo, Hesse-Darmstadt foi compensada com algum território na margem ocidental do Reno, incluindo a importante fortaleza federal em Mainz.
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O Landgraviate vizinho de Hesse-Kassel tinha apoiado a Prússia contra Napoleão e foi absorvido pelo Reino de Vestefália. No Congresso de Viena, Hesse-Kassel foi restabelecido como o eleitorado de Hessen. Para distinguir os dois estados de Hesse, o Grão-Ducado mudou seu nome para Grão-Ducado de Hesse e por Reno (alemão: Großherzogtum Hessen und bei Rhein) em 1816.
Em 1867, a metade norte do Grão-Ducado (Alta Hesse) tornou-se parte da Confederação do Norte da Alemanha, enquanto a metade do Grão-Ducado ao sul do Main (Starkenburg e Rhenish Hesse) permaneceu do lado de fora. Em 1871, tornou-se um estado constituinte do Império Alemão. O último Grão-Duque, Ernst Ludwig (neto da Rainha Vitória e irmão da Imperatriz Alexandra da Rússia), foi forçado a abandonar o seu trono no final da Primeira Guerra Mundial, e o Estado foi renomeado Estado Popular de Hessen (Volksstaat Hessen).
Após a Segunda Guerra Mundial, a maioria do Estado combinado com Frankfurt am Main, a área de Waldeck (Renânia-Província de Hessen) e a antiga província prussiana de Hessen-Nassau para formar o novo Estado de Hessen. Foram excluídos o distrito de Montabaur de Hessen-Nassau e a parte de Hessen-Darmstadt, na margem esquerda do Reno (Renânia Hesse), que se tornou parte do estado da Renânia-Palatinado. (Mau) Wimpfen-um exclave de Hessen-Darmstadt-became parte de Baden-Württemberg, no distrito de Sinsheim. Após um plebiscito em 29 de Abril de 1951, Bad Wimpfen foi transferido do distrito de Sinsheim para o distrito de Heilbronn. Esta mudança para Heilbronn foi realizada em 1 de maio de 1952.