Human Vomeronasal Organ Function: A Critical Review of Best and Worst Cases

Abstract

O órgão vomeronasal humano (VNO) tem sido objecto de algum interesse na literatura científica e de considerável especulação na literatura científica popular. Uma função para o VNO humano tem sido descartada com ridículo e evitada com convicção. Esta questão da função do OVN tem sido desnecessariamente ligada à questão separada de se existe algum lugar para a comunicação de feromonas entre os humanos, um tema que está atolado em definições conflitantes. Esta revisão é uma tentativa de pesar as evidências a favor e contra a função dos OVNs humanos, de desconvolver essa questão da questão da comunicação com feromonas e, finalmente, de fornecer uma definição funcional de “feromona”. É necessário mais trabalho experimental para resolver as evidências conflitantes a favor e contra a função humana de OVNs, mas a comunicação química parece ocorrer entre humanos. No entanto, vários exemplos relatados na literatura não correspondem à definição proposta para a comunicação por feromonas: ‘substâncias químicas liberadas por um membro de uma espécie como comunicação com outro membro, para seu benefício mútuo’.

Introdução

O órgão vomeronasal (OVN) é o órgão sensorial periférico do sistema olfatório acessório. Os órgãos emparelhados estão localizados na base do septo nasal ou no céu da boca na maioria dos anfíbios, répteis e mamíferos. Existem numerosos exemplos de envolvimento do vômeronasal na comunicação química, embora a comunicação por feromonas não seja a província exclusiva do sistema vomeronasal. O aumento da hormona luteinizante sérica e da testosterona quando os ratos e hamsters masculinos são expostos a estímulos quimiossensoriais das fêmeas parece ser absolutamente dependente da integridade vomeronasal (Coquelin et al., 1984; Pfeiffer e Johnston, 1994). A indução do crescimento uterino e do cio nos volos da pradaria feminina normalmente resultante da exposição aos machos também depende de um OVN intacto (Tubbiola e Wysocki, 1997). Existem inúmeros outros comportamentos e respostas fisiológicas em que tanto o vómeronasal como o olfactivo contribuem (Wysocki e Meredith, 1987; Johnston, 1998) e alguns onde o sistema olfactivo principal parece ser crítico (ver abaixo). Em algumas espécies não mamíferas, por exemplo em cobras, a quimiorrecepção vomeronasal pode ser usada para rastrear presas (Halpern, 1987), o que é improvável que seja uma função feromona. Se os sistemas de vômeronasal em mamíferos têm alguma função similar de comunicação não social não foi investigada exaustivamente. Em humanos há uma longa disputa sobre a existência ou não de um OVN em adultos. Observações endoscópicas e microscópicas recentes sugerem que existe um órgão em pelo menos um lado na maioria dos adultos. Esta revisão investiga sua função.

Descrição: evidência anatômica, de desenvolvimento e genética

Estrutura

A existência de um OVN no embrião humano semelhante aos OVNs de outras espécies é indiscutível (Boehm e Gasser, 1993). Ele contém células bipolares similares aos neurônios sensoriais vômeronasal em desenvolvimento de outras espécies e também gera células produtoras de hormônio luteinizante liberador de hormônio (LHRH) como em outras espécies (Boehm et al., 1994; Kajer e Fischer Hansen, 1996). Estes autores mostraram que a estrutura se tornou mais simplificada mais tarde no desenvolvimento. Estes últimos não conseguiram encontrar nenhuma estrutura de OVN em estágios posteriores (19 semanas), embora outros tenham mostrado um OVN simplificado mas claro continuando a aumentar em tamanho até pelo menos 30 semanas (Bohm e Gasser, 1993; Smith et al., 1997). Numerosos relatos de uma estrutura identificada como o OVN no septo nasal em humanos adultos concordam que ele é um divertículo de fim cego na abertura da mucosa septal através de uma depressão (o poço de OVN) para a cavidade nasal ∼2 cm in da fossa nasal. A localização desta estrutura é consistente com a localização do OVN em embriões (Trotier et al., 2000) e tem uma forma simplificada semelhante, sem grandes vasos sanguíneos, seios cavernosos ou cartilagem de suporte. A estrutura é relatada pelo menos unilateralmente em 90% ou mais dos sujeitos em alguns relatórios ou em 50% ou menos em outros relatórios. Trotier et al. demonstraram recentemente que o aspecto endoscópico do poço do OVN pode variar, inequivocamente numa inspecção e invisível numa inspecção posterior, ou vice versa (Trotier et al., 2000). A percentagem real de indivíduos com pelo menos uma fossa de OVNV pode assim ser subestimada em muitos estudos. Trotier et al. estimam ∼92% com alguma evidência de pelo menos uma fossa de OVNIS em indivíduos sem cirurgia septal examinados várias vezes, mas um número substancialmente menor após a cirurgia septal (Trotier et al., 2000). A cirurgia septal padrão pode remover os OVNOs e há relatos anedóticos de efeitos adversos da remoção do vômeronasal, mas nenhum estudo sistemático. Em estudos histológicos em cadáveres ou em tecido septal removido durante cirurgia nasal, vários autores (Moran et al., 1991; Johnson et al., 1994; Trotier et al., 2000) descrevem um tubo de extremidade cega revestido em todos os lados por um epitélio pseudoestratificado e com glândulas submucosas associadas. Parece altamente provável que esta estrutura seja o remanescente humano adulto do órgão vomeronasal. O uso da palavra órgão neste contexto não pressupõe função.

Best case: A grande maioria dos adultos humanos tem um VNO.

Melhor caso: Existe um divertículo do epitélio nasal que, por acaso, está localizado de forma notavelmente consistente na posição esperada do VNO.

Opinião: Existe um NOV humano adulto.

Microanatomia

O revestimento do epitélio do NOV humano é diferente do dos NOVs de outras espécies e diferente do epitélio olfactivo ou respiratório em humanos (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Existem muitas células alongadas que apresentam uma superfície microvillar à luz do órgão, mas a maioria não é semelhante aos órgãos sensoriais microvillar vomeronasal (VSNs) de outras espécies. Eles não demonstraram ter axônios deixando o epitélio nem fazer contato sináptico com axônios no epitélio, então se eles são quimiossensíveis eles não têm nenhuma forma óbvia de comunicação com o cérebro.

Dois estudos do epitélio vômeronasal humano adulto relataram a presença de células bipolares semelhantes aos VSNs encontrados em outras espécies e em embriões humanos primitivos. Estas células contêm substâncias marcadoras características das células neurais. Takami et al. e Trotier et al. encontraram coloração de enolase neuronal específica (NSE) nessas células (Takami et al., 1993; Trotier et al., 2000). Está claro em ambos os relatórios que o número de tais células é pequeno: ∼4 por 100 μm superfície epitelial (Takami et al., 1993) ou menos (Trotier et al., 2000). Nenhum deles encontrou a coloração da proteína marcadora olfatória (OMP) característica dos VSNs de todas as outras espécies estudadas. Ninguém foi capaz de mostrar que essas células do tipo VSN no cone do VNO humano adulto formassem axônios em suas extremidades basais. Os axônios são observados no epitélio (Stensaas et al., 1991), mas não em continuidade ou em contato sináptico com células epiteliais. Os feixes axonais são relatados na submucosa (Stensaas et al., 1991), mas não parecem surgir de feixes axonais penetrando na lâmina propria da mesma forma que nos epitélios vômeronas de outras espécies. Além disso, o fato de algumas células VNO humanas mostrarem uma semelhança morfológica com as VSNs não impede a quimiossensibilidade em outros tipos de células. O epitélio vômeronasal humano difere na aparência tanto do epitélio sensorial quanto do não sensorial nos VNOs de outras espécies e do epitélio nasal ‘respiratório’ (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). A função das células não é imediatamente óbvia a partir da sua morfologia. Entretanto, a ausência de OMP e quaisquer relatos de supostos genes receptores de vômeronasal (veja abaixo) significa que tais células são bastante diferentes dos VSNs conhecidos em outras espécies.

Best case: O VNO humano contém células que se assemelham a neurônios sensoriais mesmo que estes não mostrem muitas das outras características dos VSNs em outras espécies e nenhum axônio tenha sido identificado. (Especulativo) Outras células podem concebivelmente ser quimiossensíveis, mesmo que não haja evidências para isso na morfologia ou padrões de coloração característica de qualquer outro tipo de célula.

Pior caso: O VNO humano é desprovido de neurônios mostrando as características dos VSNs em outras espécies e desprovido de outras células com axônios claros deixando o epitélio vômeronasal.

Opinião: Não há neurónios sensoriais óbvios.

Expressão do gene receptor suposto

Provas recentes (Dulac e Axel, 1995; Herrada e Dulac, 1997; Matsunami e Buck, 1997; Ryba e Tirrindelli, 1997) sugerem que espécies de mamíferos com VNOs funcionais expressam duas famílias de genes (V1R e V2R) que parecem codificar as proteínas da membrana do ‘domínio transmembrana’ que se pensa serem as próprias moléculas quimiorreceptoras. Estes genes são expressos em VSNs e são semelhantes em aparente organização transmembrana aos genes receptores olfactivos (Buck e Axel, 1991), mas diferem em grande parte da sua sequência de ADN. Estes genes foram rotulados como “genes receptores de feromonas putativas”, embora no momento de sua descoberta a evidência de que eles poderiam codificar para moléculas receptoras de feromonas fosse tênue. A sua expressão no epitélio vomeronasal não é garantia: algumas feromonas são claramente detectadas pelo sistema olfactivo principal (ver abaixo) e possíveis funções não esféricas do sistema vomeronasal (como nas serpentes) não foram investigadas. Recentemente, Leinders-Zufall et al. mostraram respostas fisiológicas em VSNs de camundongos a substâncias reportadas como sendo feromonas daquela espécie (Leinders-Zufall et al., 2000). Os neurônios responsivos estavam na zona apical do epitélio vômeronasal onde a maioria dos neurônios parece expressar membros da classe V1R dos supostos genes receptores do vômeronasal. Esta é a melhor evidência ainda que alguns membros desta família de genes podem ser receptores de feromonas. Os neurônios eram extremamente sensíveis e altamente seletivos, características que já esperávamos para os neurônios receptores de feromonas em insetos. As respostas eléctricas à urina dos VSNs (Holy et al., 2000) fornecem algumas evidências de suporte, mas este relatório não aborda as questões de quais tipos de neurônios sensoriais respondem nem quais componentes da urina são estimuladores.

Genes similares aos genes receptores do vômeronasal também estão presentes no genoma humano. Aqueles encontrados nas buscas iniciais através do genoma são claramente pseudogenes (Dulac e Axel, 1995; Herrada e Dulac, 1997), ou seja, eles têm defeitos em sua seqüência que impediriam a transcrição e tradução da proteína transmembrana esperada. Nem todas as sequências humanas relacionadas com genes receptores do vómeronasal foram investigadas em detalhe, por isso esta evidência negativa deve ser vista com alguma cautela. Cerca de 70% dos genes receptores olfatórios conhecidos também foram relatados como pseudogenes em humanos (Rouquier et al., 1998), embora uma porcentagem menor seja relatada em relatórios mais recentes (Lane et al., 2000), e os humanos ainda possuem um olfato útil e importante. Em um artigo recente Rodriguez et al. relataram a descoberta de um gene humano anteriormente não detectado, intimamente relacionado à família V1R em roedores (Rodriguez et al., 2000). Se ele é expresso em epitélio vômeronasal humano não foi relatado, mas é expresso no epitélio olfativo principal. Do argumento acima deve ficar claro que a localização da sua expressão não exclui a função de um detector de feromonas. No entanto, sua relação com os genes do vômeronasal animal não é uma boa evidência para tal função e não lança nenhuma luz sobre a questão da função do vômeronasal humano. Se a expressão de um destes genes é detectada no epitélio vômeronasal humano, será interessante saber se é expressa em células que se assemelham a VSNs sem axônio ou em um dos outros tipos de células. Em ambos os casos, um esforço renovado para determinar se existe alguma conexão com o cérebro seria crítico para qualquer hipótese sobre a função.

Best case: A expressão no epitélio olfativo humano de um gene relacionado com aqueles expressos em VSNs em animais levanta a possibilidade de que outros novos genes possam ser descobertos que são expressos em células vômeronasal humanas. Existe também a possibilidade de que neurônios localizados no epitélio olfativo principal em humanos possam ter assumido funções atribuídas aos VSNs em roedores.

Pior caso: O receptor codificado pelo gene expresso da família do gene vomeronasal pode ligar um odor regular em humanos ou uma substância que é uma feromona em outras espécies, mas não em humanos. Não há evidência de que o produto protéico do gene, se houver, seja expresso na membrana superficial apical em um local acessível a estímulos externos.

Opinião: O gene recém-descoberto não nos diz nada sobre a função vómeronasal humana. Chamando estes genes de receptores de feromonas putativos é especulativo.

Conectividade

Em roedores e outras espécies com VNOs bem desenvolvidos os axônios dos VSNs passam em feixes para um bulbo olfatório acessório (AOB) de estrutura característica. Não há vestígios desta estrutura em humanos adultos (Humphrey 1940; Meisami e Bhatnagar, 1998), embora esteja presente no feto (Chuah e Zeng, 1987), e é geralmente relatada como desaparecida em macacos rhesus e outros primatas do velho mundo (Wysocki, 1979; Stephan et al., 1982). É possível que uma lâmpada acessória não seja detectada ou seja mal identificada. A AOB dos carnívoros mustelídeos (furão e doninha) tem sido descrita como ausente (Jawlowski, 1956) ou grande (Dennis e Kerr, 1969), mas trabalhos recentes em furões mostram uma pequena AOB, um pouco diferente do que em roedores (Kelliher et al., 1997) (K.R. Kelliher et al., resultados não publicados). O alongamento que ocorre durante o desenvolvimento nos bulbos olfativos e pedúnculos dos primatas superiores pode distorcer qualquer pequena AOB que exista, embora uma AOB normal esteja presente nos primatas e prossímios do novo mundo (Evans e Schilling, 1995). Uma busca explícita por tal estrutura em humanos não a encontrou (Meisami e Bhatnagar, 1998).

Os melhores candidatos a VSNs, aqueles que expressam NSE, não foram rastreados na conectividade com axônios e também não têm nenhuma outra célula do VNO humano. Um marcador característico dos feixes de axônios, a proteína S100, expressa em células gliais ao redor dos axônios, não foi observada no epitélio do NOV humano ou próximo a ele por Trotier et al. (Trotier et al., 2000). Não está claro se alguns poucos axônios isolados podem passar despercebidos com este método. Existem axônios dentro do VNO humano e Schwann, feixes de axônios embrulhados em células (Stensaas et al., 1991; Jahnke e Merker, 2000), então é um pouco surpreendente que Trotier et al. não encontrou a expressão S100 perto do VNO (Trotier et al., 2000). Muitos dos axônios desta região pertencem a outros sistemas bem reconhecidos da cavidade nasal, os sistemas trigeminal, autonômico e nervoso terminal. O sistema trigeminal inclui nervos somatossensoriais e quimiosensoriais gerais, a maioria ou todos eles podem ser nociceptivos (Thurauf et al., 1993). Os feixes nervosos do sistema nervoso autônomo controlam os vasos sanguíneos e as glândulas. O nervus terminalis (Brookover, 1914; Pearson, 1941) liga caracteristicamente o OVN e o cérebro no feto e persiste claramente em adultos humanos (Brookover, 1914). O nervo parece ser o caminho para a migração dos neurônios LHRH (GnRH) para o cérebro a partir do epitélio olfatório/vomeronasal no início do desenvolvimento, em humanos como em outras espécies (Schwanzel-Fukuda e Pfaff, 1989; Ronkliev e Resko, 1990; Boehm et al., 1994). Sua persistência em adultos sugere alguma função contínua, assim como sua estrutura interna em espécies onde é mais proeminente (White and Meredith, 1995). Não há evidências de que este nervo seja quimiosensorial ou que o nervo terminal humano carregue os axônios dos VSNs (embora os dois corram juntos na maioria dos mamíferos), mas ele pode infundir o epitélio vômeronasal (Witkin e Silverman, 1983; Wirsig e Leonard, 1986).

Best case: (Especulativo) Se há VSNs no VNO humano, seus axônios podem chegar ao cérebro sozinhos ou em pequenos feixes expressando níveis indetectáveis de proteína S100. O equivalente do AOB pode estar presente se distorcido durante o desenvolvimento normal de modo a ser irreconhecível como uma estrutura separada.

Pior caso: Não há evidência de conexões nervosas-axônicas entre quaisquer células possivelmente sensoriais do OVN e o cérebro e nenhuma evidência para uma AOB.

Opinião: Este é um dos grandes obstáculos à hipótese da função do OVNI humano.

Provas positivas?

Nenhuma das especulações sobre neurônios quimiosensoriais vomeronasais valeria a pena ser considerada se não houvesse alguma evidência positiva para uma função quimiosensorial não-lolfatória e não-trigeminal localizada na região do OVNI humano. Esta evidência vem quase exclusivamente do trabalho de Monti-Bloch e colegas. Eles relatam uma resposta eletrofisiológica à aplicação de pequenas quantidades de esteróides químicos confinados à região do OVN. Como esses estudos são apoiados em parte por corporações com interesse comercial em explorar os resultados, os resultados são amplamente descontados pela comunidade acadêmica. No entanto, devem ser avaliados pelos seus méritos. Não há nenhum erro sério na metodologia que é óbvio nos trabalhos publicados, portanto, eles têm que ser levados a sério. Há também evidências nestes relatórios para uma resposta fisiológica sistêmica a este estímulo e embora evidências anedóticas sugiram não haver uma resposta consciente em sujeitos humanos acordados, há evidências para uma alteração de humor. A evidência fisiológica é avaliada criticamente na próxima seção; a evidência comportamental é considerada mais tarde.

Fisiologia

Se as respostas fisiológicas devem ser atribuídas à estimulação química do OVN, deve haver confiança de que os estímulos estavam de fato confinados ao OVN. Como não há um critério independente para produtos químicos que estimulam os NVNs, a natureza do estímulo não é um garante da estimulação do NVN. As únicas tentativas publicadas para registrar respostas a estímulos aplicados seletivamente ao OVN humano vêm de Monti-Bloch e colegas. Três tipos de respostas foram relatados, respostas elétricas locais, respostas de células isoladas e respostas sistêmicas. O primeiro tipo de resposta é um potencial elétrico local negativo, denominado “eletrovomeronasograma” (EVG) (Monti-Bloch e Grosser, 1991), registrado a partir da região do poço do OVN em sujeitos humanos acordados. É denominado por analogia com o eletro-olfactograma (EOG) que pode ser registrado a partir da superfície do epitélio olfativo em resposta à estimulação do odor (Ottoson, 1956; Getchell e Getchell, 1987). Os estímulos testados para uma resposta EVG incluíam esteróides alegadamente semelhantes aos químicos extraídos da pele humana, incluindo androstadienonas e compostos estratetraenílicos, assim como odores convencionais. Os esteróides suscitaram claras respostas EVG; os odores convencionais não. Em ambos os casos, os estímulos foram entregues diretamente ao poço de OVN através do interior de um par de tubos concêntricos, cujo exterior foi usado para retirar o excesso de estímulo para evitar a propagação a outras áreas do nariz. Em experimentos de controle, o mesmo estimulador foi direcionado para locais sucessivamente mais distantes da fossa, resultando em um declínio da amplitude do EVG para níveis indetectáveis a uma distância curta (Monti-Bloch e Grosser, 1991). Estes resultados são interpretados como mostrando que a quimiosensibilidade está restrita à fossa e que o estímulo está restrito a uma pequena região perto da ponta do estimulador. O mesmo estimulador direcionado ao epitélio olfativo permitiu que odores convencionais pudessem provocar um EOG. Vários esteróides eficazes na geração de um EVG a partir do OVN não produziram uma resposta EOG a partir do epitélio olfativo. Os sujeitos geralmente não relataram nenhuma sensação de estimulação química direta do OVN, mesmo quando um EVG foi registrado, mas relataram uma sensação de odor quando um EOG foi desencadeado. Os autores concluíram que o EVG era o potencial receptor somado de muitos VSNs respondendo ao estímulo. Há problemas com essa interpretação (veja abaixo), mas parece haver algum processo localizado dentro ou próximo ao poço do OVN que produz, seletivamente, uma resposta elétrica a pequenas quantidades de algumas substâncias químicas. O ‘Vomeropherin’ tem sido sugerido como um nome para substâncias químicas que provocam esta resposta e como um termo geral para substâncias que estimulam o VNO em qualquer espécie (Berliner et al., 1996). Até agora, não há outras características distintivas para tais substâncias químicas.

Como segundo tipo de resposta, Monti Bloch et al. também relataram evidências preliminares de que células bipolares aspiradas do poço de VNO humano mostram uma resposta elétrica a algumas ‘vomeroferinas’ (Monti-Bloch et al., 1998b). Estes são os esteróides elicitantes do EVG relacionados com os químicos da pele que este grupo propôs como feromonas humanas. Estes experimentos não foram publicados em um relatório totalmente referenciado. Tendo em conta a extrema escassez de células bipolares vômeronasal humanas, parece improvável que estas sejam as células envolvidas. Se este relatório inicial for confirmado, pode lançar luz sobre outras células que contribuem para as respostas do EVG. Entretanto, como discutido acima, qualquer resposta local de OVNs deve ser comunicada ao cérebro antes que uma via de comunicação sensorial seja estabelecida.

Embora nenhuma conexão anatômica tenha sido demonstrada, Monti-Bloch et al. deduzem uma conexão fisiológica com o cérebro porque a entrega de estímulos ao poço de OVNs desencadeou várias respostas sistêmicas (Monti-Bloch e Grosser, 1991, 1998a,b). Estas incluem alterações na pressão arterial e freqüência cardíaca, pequenas mas significativas alterações nos níveis hormonais (Monti-Bloch et al., 1998a) e algumas alterações no humor (Grosser et al., 2000). É importante notar que essas respostas sistêmicas foram obtidas com o mesmo estimulador usado para os registros de EVG, que confina o estímulo ao poço de OVN. Outros estudos (Berliner et al., 1996) usaram um tipo diferente de estimulador que não foi descrito em detalhes e para o qual não houve experimentos de controle para determinar a propagação do estímulo. Assim, não está claro nesses experimentos que os estímulos estavam confinados à região do OVN. Além disso, a entrega de estímulos repetidos durante um período prolongado tornaria mais provável a estimulação de baixo nível de outros sistemas sensoriais nasais ou a absorção sistêmica de produtos químicos estimulantes. As mudanças hormonais provocadas por químicos esteróides nesses estudos não são evidências de uma conexão fisiológica entre a região de OVN e o cérebro e não fornecem nenhuma evidência para a função de OVN.

Mecanismos fisiológicos

Fontes do EVG

O potencial negativo lento registrado a partir do poço de OVN é alegado como sendo a soma dos potenciais gerados por muitos neurônios sensoriais respondendo à estimulação química. Para o EOG, um potencial negativo semelhante registrado do epitélio olfativo, esta é uma explicação razoável. Existem centenas a milhares de neurônios sensoriais olfativos próximos ao eletrodo, cada um contribuindo com uma quantidade mínima de corrente. Se os geradores de corrente no sistema vômeronasal humano são as células bipolares NSE-positivas (sua falta de axônios demonstráveis não as desqualifica como geradores de corrente local) é difícil explicar o tamanho do EVG registrado.

Comparação com o EOG

Na neurônios sensoriais olfativos os canais de transdução se abrem em resposta a odores produzindo um fluxo interno de carga positiva para as extremidades apicais das células. Há um fluxo igual de carga para fora destas células nas profundidades do epitélio. O circuito eléctrico é completado pela corrente que flui extracelularmente das profundidades para a superfície. A queda de tensão ao longo deste caminho de corrente através da resistência extracelular produz uma diferença potencial, gravável extracelularmente, entre a superfície (negativa) e as profundidades (positiva). Cada célula respondente produz uma mínima corrente e, portanto, uma mínima diferença de potencial, mas muitas células, todas orientadas na mesma direção e ativadas juntas, somam suas correntes e geram uma diferença de potencial correspondentemente maior entre as profundidades e a superfície. Um eletrodo de superfície convencional EOG registra parte dessa diferença de potencial devido à pequena corrente fluindo em um longo caminho através dos tecidos condutores da cabeça e passando pelo eletrodo de referência do circuito de gravação. Entretanto, a maior parte da corrente passa diretamente através da espessura do epitélio, através do espaço extracelular e células inativas. No VNO cheio de fluido, a corrente pode facilmente passar de uma região de células ativas para uma região inativa. Onde há muito poucas células ativas, especialmente se elas estão amplamente espaçadas, há muitos caminhos transepiteliais para a corrente. A resistência é baixa e pouco potencial é desenvolvido. No caso do OVN humano, foram relatados tão poucos como um suposto neurônio sensorial por seção (Trotier et al., 2000), embora aparentemente eles não tenham examinado cada seção. A localização precisa do eletrodo de registro nos experimentos de registro de OVNs não é bem descrita, mas seu volume de registro efetivo é provável que seja tendencioso para as regiões próximas à abertura (poço de OVNs). A menos que houvesse um acúmulo denso previamente não observado de células bipolares próximas à abertura do órgão, a probabilidade de registrar um ‘EVG’ detectável a partir dessas células é muito pequena.

Artificações potenciais

Explicações alternativas para uma resposta elétrica EVG quimicamente seletiva incluem artefatos físico-químicos, potenciais biológicos não neurais, como respostas secretoras ou vasomotoras e, finalmente, outras células nervosas ou fibras nervosas.

Artificações físico-químicas. Estes podem ser facilmente gerados em um sistema onde um eletrodo de metal nu é usado para registrar os potenciais da superfície da mucosa. Um potencial de junção CC estável devido à polarização desenvolve-se em um eletrodo de metal nu em contato com a superfície da mucosa do epitélio. Qualquer movimento relativo, por exemplo, por transientes de pressão durante a estimulação com um vapor químico, alterará a resistência entre o eletrodo e o muco, causando uma maior ou menor proporção do potencial de junção a ser observada pelo sistema de registro. Esta alteração apareceria como um sinal elétrico dependente do estímulo. Entretanto, os registros EVG relatados usaram um eletrodo de prata/cloreto de prata ‘não-polarizável’ (Monti-Bloch e Grosser, 1991; Monti-Bloch et al., 1998b), que deve gerar quase nenhum potencial de junção. Os artefatos resultantes de alterações no acoplamento eletrodo-muco poderiam ser produzidos se os potenciais DC surgissem em outro lugar no circuito de gravação. Entretanto, esses tipos de artefatos mecânicos não dependeriam geralmente da espécie química do estímulo, enquanto que a amplitude e o curso temporal dos registros EVG dependem da química usada como estímulo (Monti-Bloch e Grosser, 1991). Diferentes potenciais poderiam ser registrados para diferentes estímulos se o acoplamento entre eletrodo e mucosa fosse mudar entre estímulos, por exemplo, quando o experimentador ajustou a posição do eletrodo ou se houvesse secagem da mucosa com o passar do tempo. Entretanto, é difícil imaginar que esse tipo de mudança poderia produzir diferenças consistentes entre produtos químicos por acaso, especialmente se os estímulos fossem repetidos em ordem aleatória, como deveriam ser para um experimento desse tipo. Os relatórios publicados não dão detalhes suficientes para julgar se isso foi feito. Os artefatos elétricos dependentes de espécies químicas também podem ocorrer em duas outras circunstâncias: se os produtos químicos de estímulo adsorvem nos eletrodos metálicos criando potenciais de superfície transitórios ou se as propriedades condutoras de alguns estímulos alteram a resistência elétrica do tecido circundante. Nos registos EOG pode ser usada uma ponte não metálica em ágar/salina para evitar o primeiro problema, mas o seu maior tamanho pode ter impedido a sua utilização para os registos EVG. Em qualquer caso, as quantidades muito pequenas dos produtos químicos usados nos experimentos EVG publicados não seriam de esperar que tivessem grandes efeitos deste tipo. Assim, em geral, os artefatos físico-químicos parecem improváveis como explicação para os registros de EVG publicados.

Potenciais não-neuronais biológicos. Estes têm várias fontes possíveis. Potenciais secretos são gerados quando as células glandulares secretam seu conteúdo. Isto pode ocorrer em resposta a irritação local, a uma resposta neural, que então ativa a glândula, ou, concebivelmente, através de moléculas receptoras expressas na superfície das próprias células glandulares. Há muitas glândulas ao redor do OVN humano e muitas delas estão vazias no lúmen do OVN (Trotier et al., 2000). Os potenciais secretos podem contribuir para o EOG registrado a partir da mucosa olfativa (Okano e Takagi, 1974) e podem contribuir para o EVG. A dilatação dos vasos sanguíneos também pode gerar um potencial de ação muscular lisa ou pode modular um potencial pré-existente devido a mudanças na resistência tecidual. Algumas substâncias químicas que entram no nariz provocam uma resposta imunológica dos mastócitos e outras células da mucosa (Suzuki et al., 1999). Outras substâncias podem desencadear processos de quebra metabólica (Gu et al., 1999). Qualquer um destes processos pode provocar secreção de muco ou dilatação dos vasos sanguíneos locais, devido à libertação de citocinas (moléculas mensageiras extracelulares de curto alcance) a partir das células activadas. As substâncias químicas estimulantes que ativam as terminações nervosas nociceptivas também provocam uma série de reações locais devido à liberação da substância P e outras citocinas das terminações nervosas (Suzuki et al., 1999). Os efeitos incluem secreção e dilatação dos vasos sanguíneos. A mucosa nasal tende a ser rica em todos estes mecanismos.

O EVG é relatado (novamente sem detalhes experimentais) para não ser eliminado pela lidocaína tópica, um anestésico local, ou atropina, um antagonista colinérgico autônomo (Monti-Bloch et al., 1998b). Nenhum dos processos descritos acima necessariamente envolve potenciais de ação nervosa, portanto não seriam eliminados pelo bloqueio da transmissão nervosa com anestésicos locais. Espera-se que a atropina bloqueie algumas respostas secretoras reflexas e alguma vasodilatação, mas muitas funções autonômicas, incluindo a vasodilatação no OVN (hamster) (Meredith e O’Connell, 1979), não são sensíveis à atropina. Quaisquer potenciais gerados por qualquer destes mecanismos teriam de ser bastante rápidos para serem responsáveis pelos OVNs observados. Isto (e a insensibilidade do EVG aos anestésicos locais) provavelmente descartaria uma secreção reflexa ou resposta vasomotora que dependesse da transmissão para o SNC e para o SNC. As alterações do fluxo sanguíneo reflexo em resposta a irritantes nasais são claramente demasiado lentas (ver abaixo). As alterações reflexas devido à libertação de citocinas ainda são uma possibilidade.

Respostas neurais. Produtos químicos irritantes que estimulam as terminações nervosas quimiorreceptoras do sistema trigêmeo nasal produzem um potencial neurograma, detectável em amplas áreas do septo nasal, que se correlaciona com as sensações de dor (Kobal, 1985; Hummel et al., 1996). O potencial é fortemente reduzido por anestésicos locais, sugerindo o envolvimento de canais de sódio de tensão, e (em ratos) por capsaicina, sugerindo o envolvimento de pequenas terminações nervosas, provavelmente nociceptivas. O potencial claramente precede as mudanças no fluxo sanguíneo (Thurauf et al., 1993). Se este potencial é gerado pela propagação dos potenciais de ação, pela despolarização das terminações nervosas, ou é a conseqüência da rápida ação local das citocinas, não é claro. Se um potencial semelhante contribui para o EVG não é conhecido, embora qualquer contribuição da geração do potencial de ação (ou outra função do canal de sódio de tensão) pareça descartada pela insensibilidade do EVG aos anestésicos locais. O outro sistema neural nesta região do nariz que é candidato à fonte do EVG é o nervus terminalis. O sistema terminalis está concentrado na região do OVN e tem sido sugerido como quimiosensorial, mas não foi demonstrado que assim seja (Meredith e White, 1987; Fujita et al., 1991). Há uma densidade razoavelmente alta de axônios não mielinizados na mucosa abaixo e perto do OVN humano (Stensaas et al., 1991; Jahnke e Merker, 2000), alguns dos quais podem ser os ramos terminais não mielinizados das fibras nervosas do trigêmeo ou fibras terminais, que também são geralmente não mielinizadas. A despolarização das fibras nervosas, especialmente das fibras muito finas, gera pouco potencial extracelular. Se as fibras estivessem em alta densidade e todas orientadas na mesma direção, poderiam ser capazes de produzir um potencial detectável na superfície da mucosa. Feixes contendo até 200 fibras nervosas foram relatados na mucosa nasal, mas estes não estão limitados à região do OVN (Cauna et al., 1969) e são muito provavelmente terminações do trigêmeo. Mais de um desses feixes pode ser necessário para gerar um potencial detectável, especialmente se as fibras não responderam todas juntas. A densidade total desses feixes por unidade de área da mucosa não foi relatada por Cauna et al. e sua sensibilidade química, se houver, é completamente desconhecida. Em geral, as terminações das fibras nervosas parecem improváveis como geradores de um potencial como o EVG. Entretanto, a resposta do trigêmeo a irritantes mostra que um sistema cujos únicos componentes periféricos parecem ser terminações nervosas livres pode gerar um potencial superficial, embora não necessariamente apenas pela soma dos potenciais nervosos individuais. As terminações nervosas nociceptivas periféricas que são sensíveis à capsaicina, como o potencial do trigêmeo, são conhecidas por liberar substância P, prostaglandinas e possivelmente outras citocinas (Devor, 1991). As acções destas substâncias nos tecidos circundantes podem contribuir para a resposta observada. Se o EVG fosse gerado por algumas das terminações nervosas visíveis na mucosa, um processo desse tipo também teria que ser considerado para o potencial do EVG.

Sumário: respostas elétricas

Está claro que os potenciais dependentes de espécies químicas poderiam ser gerados na vizinhança do VNO por mecanismos não-vomeronasais. Alguns destes são descartados pela natureza da resposta do EVG ou pelos controles nos experimentos publicados, embora alguns controles importantes não sejam descritos em detalhes. As terminações nervosas do trigêmeo e os componentes do sistema imunológico estão distribuídos por todo o nariz, portanto as respostas destes sistemas não devem ser limitadas à região do OVN. As glândulas estão localizadas no nariz, inclusive no OVN (Stensaas et al., 1991; Trotier et al., 2000). Os potenciais de eletroneurograma semelhantes aos do sistema trigêmeo também poderiam aparecer mais localizados se houvesse uma concentração de terminações nervosas no OVN ou próximo a ele. Contribuições do próprio potencial do trigêmeo parecem improváveis porque ele tem uma suscetibilidade diferente aos anestésicos locais e porque o sistema trigeminal certamente responde a produtos químicos irritantes em uma área mais ampla. Os terminais nervosos são localizados para o OVN, mas sua quimiossensibilidade é questionável. O relatório de que os anestésicos locais não bloqueiam o EVG indica que a transmissão nervosa não está envolvida, o que descarta os reflexos do SNC. Uma resposta local mediada por citocinas não é descartada. A outra possibilidade é uma resposta direta das células que expressam receptores para as substâncias químicas eficazes, sejam neurônios sensoriais VNO, terminações nervosas trigeminais ou terminais, células secretoras não neurais ou outras. Qualquer componente celular capaz de gerar um potencial detectável teria que ser agrupado e ter uma orientação comum para que seus potenciais individuais fossem somados. Os neurônios sensoriais VNO, se estes se limitarem às células bipolares NSE-expressoras, são candidatos improváveis devido à sua escassez, mesmo que se acredite que estas células sejam VSNs.

Importância da resposta do EVG

O que quer que seja a fonte, a seletividade relatada da resposta do EVG é assustadora. Ela representa informação que, se transmitida ao CNS, poderia servir para uma função de comunicação. Se o EVG é gerado por neurônios sensoriais primários ou terminais nervosos aferentes, o caminho de conexão ao SNC é óbvio e uma contribuição à comunicação química é provável. Se o EVG é gerado por células secretoras ou outras células puramente periféricas, a conexão do SNC não é clara e uma contribuição para a comunicação química é mais duvidosa. Em ambos os casos, os EVGs provavelmente não são gerados diretamente pelas células bipolares que expressam a NSE. Talvez outras células do OVN humano sejam VSNs com sensibilidade e geometria apropriadas, mas, se assim for, ainda não são reconhecidas.

Best case: A resposta eléctrica local é das células quimiosensoriais da região dos OVNs, mas é pouco provável que sejam as células bipolares demasiado espessas. As respostas sistêmicas à estimulação restritas ao poço de OVN constituem evidência fisiológica para uma função quimiossensorial nesta região

Pior caso: (Especulativo) A resposta local é um artefato, embora surpreendentemente dependente da natureza do estímulo, talvez por causa do movimento dos eletrodos entre as estimulações. Alternativamente, a resposta poderia ser de células não hemossensoriais sem conexões com o cérebro. As respostas sistêmicas poderiam ser devidas ao vazamento dos estímulos para a área olfativa.

Opinião: O EVG é a melhor evidência para um processo seletivo quimiossensorial na região do OVN. As respostas sistêmicas à estimulação restrita da região dos OVNs são um importante obstáculo para a hipótese de que não há uma quimiossensibilidade especial nesta região.

Função: evidência da comunicação química?

Existem evidências bastante claras para a comunicação química entre humanos. O exemplo mais notável é uma tendência para a sincronização dos ciclos menstruais nas mulheres que vivem juntas (McClintock, 1971). Stern e McClintock deduziram recentemente a presença de duas substâncias que podem mediar esta resposta quando são colocados extractos de secreções cutâneas no lábio superior (Stern e McClintock, 1998). Assim, é mais provável que os sinais sejam de produtos químicos transportados pelo ar. A tendência para a sincronização surge do encurtamento ou alongamento do ciclo por secreções produzidas em diferentes fases do ciclo do doador. As substâncias envolvidas são desconhecidas e embora o efeito pareça ser quimiosensorial, não há evidências de que seja devido à entrada sensorial de vômeronasal. Jacob e McClintock também relataram recentemente uma resposta humana ao odor; mudanças de humor provocadas por androstadienona e 1,3,5(10)16 estratetraen-3-ol (Jacob e McClintock, 2000). Estas são substâncias que provocam EVGs dimórficos sexuais e estão relacionadas com substâncias químicas da pele que se diz serem feromonas humanas. Jacob e McClintock relatam a manutenção de um humor mais positivo nas mulheres na presença de androstadienona, em circunstâncias em que os sujeitos de controle mostraram um humor cada vez mais negativo. A resposta não pode ser atribuída ao sistema vômeronasal porque os estímulos foram colocados no lábio superior, não confinados ao OVN. Grosser et al. também relatam humor significativamente menos negativo em indivíduos expostos à androstadienona do que em indivíduos controle (Grosser et al., 2000). Em seus experimentos, a androstadienona foi aplicada diretamente ao OVN, um caso muito melhor para a mediação do vômeronasal. Entretanto, como com o EVG, as respostas devidas à estimulação na região do OVN não são necessariamente mediadas por VSNs.

Se algum desses achados for evidência para feromonas humanas é uma questão diferente. Nenhum deles satisfaz o teste de comunicação de feromonas proposto abaixo, ou seja, evidência de que a comunicação é benéfica (no sentido evolutivo) tanto para o emissor como para o receptor. Os sujeitos destes estudos não tinham percepção consciente da estimulação do odor, que poderia ser uma característica de entrada de vômeronas, embora não fosse uma condição sine qua non para a comunicação feromonal. A sugestão de que a entrada de vômeronasal pode estar inconsciente (Lloyd-Thomas e Keverne, 1982) vem em parte de observações de conexões do sistema vômeronasal no cérebro dos roedores. Existem ligações próximas com a amígdala e o sistema límbico (Halpern, 1987; Meredith, 1991), a sede do controle emocional, hormonal e autonômico, mas existem apenas ligações indiretas com o córtex cerebral, geralmente considerado como o local da consciência. O principal sistema olfativo em geral tem boas conexões com o córtex cerebral, mas também tem conexões com a amígdala. Nos hamsters a informação feromonal do sistema olfactivo principal em animais com experiência sexual parece ser transferida para a via do vómeronasal na amígdala (Meredith, 1998). Neste caso, a informação olfactiva parece ser um suporte para um sistema de comunicação primária do vómeronasal. No entanto, nos casos em que a entrada olfatória principal é a única informação importante sobre feromonas, ainda não temos idéia se a informação sobre as feromonas olfatórias principais tem acesso ao córtex ou se é encaminhada através da amígdala e do forencéfalo basal. Assim, uma comunicação quimiosensorial que não envolve a consciência, se for possível provar, não é um diagnóstico para a participação vômeronasal. Uma resposta quimiossensorial no cérebro humano sem qualquer percepção consciente da estimulação foi identificada pela fMRI usando outro esteróide ‘vomeroferina’, estra-1,3,5(10) tetraen-3-yl acetato, relacionado a substâncias extraídas da pele humana (Sobel et al., 1999). O envolvimento vomeronasal nesta resposta é desconhecido, uma vez que o estímulo não estava confinado ao órgão.

Outros exemplos de comunicação quimiossensorial potencial são discutidos por Preti e Wysocki em uma revisão abrangente (Preti e Wysocki, 1999). Eles concluem que a comunicação química ocorre e estão dispostos a chamar os mediadores químicos de feromonas em alguns casos. As conclusões de Preti e Wysocki são baseadas em exemplos específicos, mas uma conclusão semelhante não seria escandalosa em relação aos princípios básicos. A comunicação química intra-específica, algumas das quais são vômeronasal e outras olfativas, é uma característica comum em mamíferos terrestres. Os primatas superiores têm sistemas visuais altamente desenvolvidos e sistemas olfativos reduzidos, mas ainda utilizam informações olfativas. Pareceria surpreendente se toda comunicação olfativa/hemosensorial fosse perdida. O fato de a comunicação química não parecer ser um forte determinante do comportamento humano não é um bom argumento lógico para a eliminação da função vômeronasal, como parece estar implícito em Keverne (Keverne, 1999), assim como não está implícito para a eliminação da função olfativa. O input sensorial de qualquer tipo em humanos, a menos que sinalize perigo iminente, está muitas vezes subordinado a fatores experienciais e culturais. A comunicação química parece persistir, apesar do seu impacto aparentemente menor. Stoddart propôs que poderia haver pressão evolutiva para a perda da função vômeronasal humana (Stoddart, 1991). Ele especula que era importante para os homens nos grupos hominídeos precoces não serem capazes de detectar o momento da ovulação nas fêmeas. Qualquer que seja seu mérito antropológico, este argumento é logicamente circular no contexto de uma avaliação da função do VNO, pois começa com a premissa de que não há VNO humano. Supõe também que a detecção de ‘feromonas’ sinalizando o estado reprodutivo seria uma função vomeronasal.

Em espécies onde alguma comunicação química pode ser atribuída à via sensorial vomeronasal há uma série de exemplos onde os sinais parecem ser não voláteis e ser transmitidos por contato direto entre o receptor e a fonte de estímulo (Meredith, 1983; Clancy et al., 1984). No entanto, não há nenhuma exigência de que os quimiorreceptores vomeronasais sejam estimulados apenas por químicos não voláteis. Nem a demonstração de um sinal químico não volátil seria qualquer garantia de que o sistema vomeronasal estava envolvido.

Best/worst cases: Não há nada a aprender sobre a função vomeronasal, seja em humanos ou outras espécies, da existência de comunicação química per se ou de suas características, como o envolvimento de produtos químicos voláteis versus não-voláteis ou o acesso de informação à consciência. Existem outros sistemas sensoriais que poderiam estar envolvidos.

Pheromones

O que é uma feromona e é um conceito bem definido e cientificamente útil? O termo feromona foi cunhado para descrever uma substância química que leva uma mensagem sobre o estado fisiológico ou comportamental de um inseto aos membros de sua própria espécie, resultando em “uma reação específica, por exemplo, um comportamento definido ou um processo de desenvolvimento” (Karlson e Luscher, 1959). Está claro na descrição original, e numa posterior revisão mais extensa de exemplos (Karlson e Butenandt, 1959), que esta devia ser uma comunicação real, benéfica para o remetente e, por implicação, para o receptor. Karlson e Luscher declaram: “o organismo . . . cria para si mesmo um meio de comunicação . . . (Karlson e Luscher, 1959). Podemos estar certos de que os autores não significaram que o organismo individual criou essa capacidade, mas que ela foi estabelecida e mantida por seleção natural. Isto exigiria que a comunicação contribuísse para a “aptidão” evolutiva tanto para o emissor como para o receptor. Se este requisito de benefício mútuo for incluído como uma parte explícita da definição (Rutowski, 1981; Meredith, 1983), a aplicação do termo torna-se mais restrita, mas mais útil cientificamente. Muitos exemplos de ‘uma reação específica’ a produtos químicos biológicos são então excluídos da categoria de ‘comunicações com feromonas’. Entre estas respostas não feromonas estão a predação intra-específica e a defesa química, onde existe um claro benefício apenas para o receptor ou apenas para o remetente. A comunicação interespecífica pode ser mutuamente benéfica, por exemplo, onde a informação quimiosensorial sobre os produtos químicos de defesa beneficia o receptor ao permitir evitar. No entanto, parece haver alguma vantagem em nossa comunicação em limitar arbitrariamente o termo feromona à comunicação intra-específica.

Following Karlson e a sugestão de Luscher de que as respostas poderiam ser comportamentais ou de desenvolvimento, autores posteriores classificaram as comunicações com feromonas em dois tipos: feromonas priming e feromonas release ou de sinalização.

Feromonas primadoras produzem uma mudança de estado no receptor, geralmente uma mudança na secreção hormonal que prepara o animal para uma resposta posterior. Exemplos incluem a aceleração da puberdade em ratos fêmeas imaturas que os leva à condição reprodutiva na presença de sinais químicos de machos maduros (Vandenberg, 1983). Neste caso o benefício mútuo é claro, e um bom caso pode ser feito para muitas outras comunicações feromonais de iniciação em camundongos. A supressão mútua do cio em fêmeas alojadas em grupo (o “Efeito Lee-Boot”) (van der Lee e Boot, 1955) conserva a energia normalmente colocada no ciclismo quando não há possibilidade de gravidez. A supressão do cio também ocorre em fêmeas em jejum, onde a conservação de energia é essencial (Wade e Schneider, 1992). Na presença de estímulos masculinos, as fêmeas alojadas em grupo retornam ao ciclo do cio (o “efeito Whitten”) (Whitten, 1959), claramente uma resposta mutuamente benéfica. A supressão reprodutiva em fêmeas subordinadas, como pode ocorrer em algumas espécies de primatas (Barrett et al., 1993), também pode envolver uma conservação do esforço metabólico até que circunstâncias mais favoráveis surjam. Nos casos em que as fêmeas subordinadas e dominantes estão geneticamente relacionadas, pode haver algum aumento na aptidão inclusiva (a aptidão inclusiva leva em conta a contribuição de um indivíduo para o sucesso reprodutivo de indivíduos relacionados que carregam alguns dos mesmos genes).

A outra classe de feromonas, liberando feromonas, foi originalmente considerada para liberar um padrão de comportamento estereotipado que não necessitava de mais informações para sua conclusão. Este conceito parecia inadequado para os mamíferos, onde as respostas são frequentemente modificadas pela experiência ou outras contingências, e as respostas comportamentais são agora ditas como sendo desencadeadas por feromonas ‘sinalizadoras’ (Bronson, 1971, 1976; Albone, 1984).

Preti e Wysocki examinaram relatórios de comunicação de feromonas humanas. Concluíram que existem evidências de feromonas primárias em humanos, incluindo os dados sobre as mudanças do ciclo menstrual (embora estes últimos não cumpram claramente o critério de benefício mútuo aqui proposto) (Preti e Wysocki, 1999). Não encontraram evidências sólidas para sinalizar as feromonas, mas indicam que o comportamento dos mamíferos, e especialmente o humano, é influenciado por muitos fatores. Não se deve esperar uma resposta imediata e invariável a qualquer estímulo. Assim, as feromonas sinalizadoras podem comunicar informações que alteram a probabilidade de resposta de um indivíduo sem necessariamente evocar uma resposta imediata observável. Talvez não seja necessário distinguir categoricamente entre as comunicações de iniciação e de sinalização: ambas são essencialmente informativas. Além disso, se nos concentramos na comunicação de feromonas em vez de feromonas químicas, evitamos problemas de definição associados a produtos químicos que têm diferentes significados em diferentes contextos ou a diferentes indivíduos, por exemplo, maduros versus imaturos ou masculinos versus femininos. O fato de que as mesmas substâncias químicas possam ser usadas por espécies diferentes, seja em combinações diferentes ou em circunstâncias diferentes, também não é um problema.

Pode argumentar-se (Beauchamp et al., 1976) que não há necessidade de um termo especial para comunicação química mutuamente benéfica, mas, como enfatizado por Karlson e Luscher (Karlson e Luscher, 1959), alguma distinção entre comunicação e um uso casual de informação quimiosensorial parece ser uma distinção útil. O termo feromona não vai desaparecer enquanto mantiver o fascínio do público. O seu uso para uma classe de químicos que comunicam informação parece razoável, mas a definição é importante para que o termo seja útil no discurso científico. Uma definição demasiado rígida pode tornar a sua aplicabilidade a situações reais tão limitada que é inútil. Sabemos que mesmo as feromonas arquetípicas não são substâncias químicas únicas utilizadas por uma única espécie, como se supõe em algumas definições. Da mesma forma, uma definição demasiado ampla desvaloriza o termo e também o torna inútil.

A essência do conceito é que um determinado produto químico ou complexo de produtos químicos comunica significado e, portanto, deve ser identificado. As funções não-especialistas dos sistemas olfativos de mamíferos podem envolver uma simples associação entre um complexo químico e uma situação externa, permitindo o reconhecimento posterior de situações similares. Podem estar associados produtos químicos específicos a determinados objectos, mas pode não haver necessidade de identificar os produtos químicos e as associações podem ser reatribuídas. Este mecanismo é menos adequado para a comunicação onde as mensagens têm significados especiais. O significado pré-programado pode ser atribuído a odores em outros contextos, especialmente em invertebrados, onde indivíduos podem ser adaptados para encontrar e consumir plantas hospedeiras usando receptores especializados (Rostelien et al., 2000). Estas não são comunicações com feromonas porque não são mutuamente benéficas e não são intra-específicas. A comunicação de odores entre flores e insetos polinizadores é mutuamente benéfica, mas não a rotularia como feromona porque ocorre entre espécies, ainda que seus mecanismos evolutivos possam ser similares aos que mantêm uma comunicação intra-específica mutuamente benéfica.

O critério de benefício mútuo para a comunicação com feromonas não exclui as respostas aprendidas, especialmente o tipo de impressão, onde o significado é atribuído em alguma circunstância especial. Implica que o significado não é infinitamente reatribuível; que não é apenas uma associação, ainda que existam instâncias onde os odores arbitrários possam ser substituídos por estímulos pré-programados. Por exemplo, os coelhos recém-nascidos expostos a um perfume comercial em associação com sua primeira alimentação podem usar o odor como informação para provocar o comportamento de busca do mamilo normalmente provocado pela feromona mamária da mãe (Hudson, 1985). Neste caso, o químico não é uma feromona, embora uma resposta normalmente provocada pela comunicação feromonal tenha sido ligada a ela por condicionamento. A resposta à feromona natural não requer condicionamento. A plasticidade do sistema nervoso dos mamíferos na atribuição de rotas de entrada/saída se estende a relações normalmente estereotipadas como estas respostas ou o piscar dos olhos, que normalmente é desencadeado por uma nuvem de ar mas pode ser condicionado a um tom.

O critério de benefício mútuo das feromonas também não exclui as mudanças emocionais (humor) como resposta válida, mesmo que estas não afetem imediatamente o comportamento explícito. Sabemos que em humanos o humor pode afetar o comportamento futuro (um sinal de transferência de informação) e os enviesamentos confiáveis no comportamento podem ter conseqüências evolutivas. Por outro lado, uma mudança de humor na exposição a um produto químico derivado de humanos (Grosser et al., 2000; Jacob e McClintock, 2000) não define adequadamente uma feromona. Existem muitas substâncias químicas biológicas que podem evocar mudanças comportamentais e de humor. Algumas destas respostas, tais como evitar e repugnância com odores fecais e corporais, podem ser determinadas culturalmente. Algum benefício para o receptor em evitar a transmissão de parasitas pode estar associado à prevenção de odores fecais, mas um benefício similar com relação aos odores corporais gerais é menos provável, e um benefício para o remetente em ambos os casos parece duvidoso se nenhuma mensagem definida for transmitida.

Identificar benefício mútuo em um determinado caso nem sempre é fácil, mas o critério fornece uma estrutura conceitual para entender o estabelecimento de uma comunicação química. Se não houver comunicação, não parece haver motivo para usar um termo especial. Quando uma vantagem mútua não parece razoável, a comunicação é suspeita.

Seja qual for a definição de feromona, não há evidência de que as feromonas sejam necessariamente detectadas pelo OVN. Vários exemplos recentes em animais com OVNOs bem desenvolvidos deixam isto claro. A resposta dos coelhos recém-nascidos ao mamilo da mãe (Hudson e Distel, 1986), referida acima, e a resposta de pé de uma fêmea receptora à feromona do macho (Dorries et al., 1997) dependem ambos do sistema olfatório principal. O reconhecimento de cordeiros recém-nascidos pelas ovelhas também parece depender do sistema olfativo principal (Levy et al., 1995), embora também tenha sido relatada uma contribuição vômeronasal (Booth e Katz, 2000). Assim, mesmo que uma resposta autêntica de feromonas fosse documentada em humanos, isso não seria evidência para um NOV funcional.

Outras vezes, um dos principais exemplos de feromonas olfatórias principais, comportamento de busca de mamilos em coelhos, parece não ser aprendido, embora o mesmo padrão de resposta possa ser condicionado a odores arbitrários. O reconhecimento de uma ovelha é aprendido durante as primeiras horas após o parto. O reconhecimento da assinatura da feromona de um companheiro no bloco de gravidez ou “efeito Bruce” em ratos também parece ser aprendido, mas este é um processo de vômeronasal. Em ambos os casos pode muito bem ser que a aprendizagem envolvida seja a impressão de uma determinada combinação a partir de um conjunto limitado de sinais. No entanto, não podemos usar a natureza não-aprendizagem pré-programada de uma resposta a um sinal químico como diagnóstico de envolvimento vômeronasal.

Best case: A existência de um OVN funcional em humanos não seria descartada nem pela presença ou ausência de comunicação de feromonas em humanos nem, se presente, por qualquer das suas características, como respostas aprendidas versus não aprendidas.

Pior caso: A função vomeronasal não é necessária para explicar qualquer aspecto da comunicação química em humanos, nem é necessária para a comunicação feromonal.

Opinião: O termo ‘feromona’ é útil se definido no contexto de uma comunicação feromonal mutuamente benéfica. A comunicação química ocorre nos seres humanos. Se é feromonal neste sentido ainda está por estabelecer. A presença ou ausência de feromonas e comunicação feromonal é independente da existência e/ou funcionalidade de um NOV humano.

Sumário: evidência da função vômeronasal humana

Melhor caso: O VNO é um contribuinte menor, mas não insignificante, para a comunicação humana. Mais trabalho por grupos independentes é necessário para confirmar as respostas elétricas e hormonais relatadas. A expressão de um gene receptor do tipo vômeronasal em humanos levanta a possibilidade de que tais genes possam estar subjacentes à quimiossensibilidade na região do vômeronasal.

Caso pior: O VNO está ausente ou se presente não é quimiossensível nem necessariamente funcional na comunicação. A evidência da quimiossensibilidade está mal documentada e nem todas foram sujeitas a revisão efetiva por pares. A evidência para uma função de comunicação poderia ser artefato.

Opinião: O EVG constitui evidência para uma resposta seletiva e sensível a substâncias químicas derivadas de humanos localizadas na região do OVN. As respostas autonômicas sistêmicas e as mudanças emocionais provocadas pelo estímulo nessa região sugerem alguma quimiossensibilidade, mesmo que o substrato anatômico seja difícil de demonstrar e pareça improvável que seja um VSN convencional. Se não tivéssemos as evidências positivas do EVG, respostas autonômicas e psicológicas, um julgamento científico razoável atribuiria ao sistema olfativo principal o papel de detectar substâncias químicas derivadas do ser humano que possam estar envolvidas na comunicação química. Entretanto, ignorar a evidência da função vomeronasal porque a maior parte dela vem com bagagem comercial não é uma resposta científica racional na ausência de evidência de erro, parcialidade ou fraude. É necessária uma investigação independente para testar as descobertas e suposições dos relatórios originais, com os controles apropriados e uma descrição completa dos detalhes experimentais. Isto não pode ser feito dentro das páginas desta ou de qualquer revista. Requer tempo de laboratório.

O autor agradece ao editor da Chemical Senses Robyn Hudson por sugerir o tema e aos colegas demasiado numerosos para serem mencionados para estimular as discussões sobre este tema. Além disso, agradeço a dois revisores anônimos da Chemical Senses por sugestões úteis para melhorar o manuscrito. Este trabalho foi apoiado por um subsídio do NIDCD (DC-00906).