CONCLUSÕES
Este é o maior estudo epidemiológico até hoje que avaliou diretamente a sensibilidade à insulina e a relacionou com os níveis de insulina em jejum e pós-carga, fatores de risco cardiovascular tradicional e DAC. Nossos achados de uma associação entre baixa sensibilidade insulínica e DAC, em grande parte independente dos efeitos dos principais fatores de risco cardiovascular, são consistentes com estudos anteriores que utilizaram os níveis de insulina em jejum como marcador da sensibilidade insulínica (6-13). Em contraste com alguns desses estudos anteriores (8,9,30), a associação entre Si e DAC foi altamente significativa e independente dos efeitos dos lipídios, hipertensão e tabagismo. Esses resultados também são consistentes com a associação previamente relatada (17-19) entre Si e parede carotídea de baixa espessura, que é um índice de aterosclerose. Uma comparação da espessura íntima-média das artérias carótidas internas nos casos de DAC IRAS e nos casos de controle (Fig. 2), confirmou que os casos de DAC mais resistentes à insulina tinham a mais extensa aterosclerose carotídea. Assim, a baixa sensibilidade insulínica está associada tanto à aterosclerose subclínica carotídea quanto à DAC clínica.
A associação entre Si e a espessura da parede carotídea (17) ou DAC (relatório atual) foi independente e muito mais forte do que as associações com os níveis de jejum ou insulina 2-h. A contribuição exata do efeito aterogênico proposto da insulina (13) para a associação entre resistência à insulina e DAC é difícil de quantificar nesta análise transversal, mas parece ser relativamente pequena (Tabela 2, modelo 1a versus 1d). Isto é consistente com as associações variáveis e geralmente fracas entre os níveis de insulina e a DAC relatadas anteriormente (30). Por outro lado, nossos dados confirmam que hipertensão arterial (31), dislipidemia (32) e diabetes (agindo por hiperglicemia ou outros fatores de risco) medeiam uma parte significativa da associação entre Si baixo e DAC.
Este estudo é o primeiro a medir a sensibilidade à insulina diretamente em uma grande população de pessoas com tolerância à glicose normal, deficiente ou diabética. Enquanto é mais difícil medir o Si do que a insulinemia em jejum, a interpretação do Si (eficácia da insulina na cinética da glicose) é mais fácil do que a da insulinemia em jejum. Os níveis de insulina em jejum aumentam com a resistência à insulina, mas de forma variável são limitados pela capacidade do pâncreas de secretar insulina e modificados pela glicemia ambiente e pelo clearance de insulina. Portanto, a insulinemia em jejum é um marcador menos útil da sensibilidade insulínica em indivíduos com diabetes, secreção de insulina comprometida (por exemplo, uma grande proporção de indivíduos com IGT ), algumas formas de hiperinsulinemia (por exemplo, insulinoma) e distúrbios do clearance de insulina (por exemplo, cirrose). A principal vantagem do protocolo IRAS foi a capacidade de medir a sensibilidade insulínica em indivíduos com diabetes que apresentam um risco duas a quatro vezes maior de DAC (12,35). Eles foram tipicamente excluídos de estudos anteriores (6-11), porém o diabetes afeta, nos EUA, 6-14% das pessoas entre 30-64 anos e 18-32% daquelas acima de 64 anos (36).
Embora as vantagens da análise do modelo mínimo na avaliação da sensibilidade insulínica, o método resultou em uma estimativa de “Si zero” em ∼16% dos participantes do IRAS (em 2% daqueles com normalidade, 13% com comprometimento e 36% daqueles com tolerância à glicose diabética). A “sensibilidade insulínica zero” é um conceito difícil de aceitar; entretanto, demonstramos que participantes do IRAS com Si = 0 tinham mais características da síndrome metabólica do que outros participantes do IRAS resistentes à insulina com Si >0 (37). O fenômeno foi recentemente explicado (38) como um artefato de um único compartimento de suposição de distribuição de glicose subjacente à estimativa do modelo mínimo de Si, que não inclui a ação da insulina sobre o metabolismo da glicose hepática. Uma modelagem mais exata de dois compartimentos não é adequada para estudos de campo devido à complexidade e ao uso de um marcador radiolabelado. Entretanto, permitir que o Si assuma valores aparentemente negativos poderia corrigir parcialmente o desvio e melhorar a correlação com a medida da sensibilidade insulínica derivada da pinça euglicêmica (39). Quando recalculamos o Si, permitindo valores negativos, a classificação dos valores de Si ficou praticamente inalterada. Os ORs para CAD por quintil de tal Si calculado (dados não mostrados) pareciam quase idênticos aos mostrados na Fig. 1, que foram calculados usando os valores tradicionais de Si. Isto podia ser esperado porque as estimativas de Si do modelo de dois compartimentos correlacionam-se perfeitamente com as estimativas de Si do modelo de um compartimento (38). Portanto, enquanto o modelo mínimo subestimou sistematicamente a sensibilidade à insulina, em comparação com a pinça euglicêmica ou um modelo de dois compartimentos, ele forneceu uma maneira confiável, econômica e minimamente invasiva de medir a sensibilidade à insulina em uma grande população de vida livre.
O presente estudo tem várias limitações. Primeiro, a relação entre Si, níveis de insulina e DAC foi avaliada de forma transversal, e o papel proposto da baixa sensibilidade insulínica como uma das causas de DAC precisa ser confirmada em estudos longitudinais. A coorte do IRAS está sendo acompanhada prospectivamente com pontos finais de doenças cardiovasculares importantes, determinados através de entrevistas anuais com participantes e revisão dos registros médicos dos eventos fatais e não fatais relatados. Um acompanhamento de 10 anos da coorte do estudo será completado em 2005.
Segundo, a coorte IRAS não é estritamente baseada na população. Os participantes do estudo foram retirados de dois estudos epidemiológicos populacionais existentes e de duas populações de organizações de manutenção de saúde; no entanto, indivíduos com IGT e diabetes foram super amostrados por desenho. Por outro lado, os indivíduos com diabetes mais grave ou CAD foram removidos da população do estudo, exigindo um protocolo e critérios de exclusão específicos. A aterosclerose carotídea menor do que o esperado entre os participantes do IRAS mais resistentes à insulina relatada anteriormente (17) e a prevalência de DAC menor do que o esperado encontrada no presente estudo nesse grupo poderia ser devida a um “viés de sobrevivência”. Isto poderia ocorrer se indivíduos com a DAC mais grave tivessem morrido, optassem por não participar ou fossem excluídos. Esse potencial viés de seleção tenderia a subestimar a verdadeira associação entre Si e DAC.
Terceiro, a população do estudo incluiu brancos hispânicos e não hispânicos, bem como afro-americanos, mas relativamente poucos pontos finais em cada um desses subgrupos limitaram nossa capacidade de detectar quaisquer diferenças étnicas na relação entre Si e DAC baixos. Não houve interações claras entre Si e etnia (P > 0,4, dados não mostrados), e as análises atuais foram ajustadas, mas não estratificadas por etnia.
Fourth, poderia ter havido alguma classificação errada do status do DAC usando os critérios do estudo. Apenas 91 participantes com manifestações clínicas ou ECG mais graves de DAC foram classificados como “sujeitos de caso”, enquanto obviamente muitos mais tinham algum grau de DAC, mas foram classificados como “sujeitos de controle”. Procedimentos mais precisos para documentar a DAC, como a angiografia coronariana ou a tomografia por feixe de elétrons para calcificação coronariana, foram muito invasivos ou caros para este grande estudo. Nossa definição de DAC muito provavelmente subestimou as verdadeiras associações entre a DAC e fatores de risco, incluindo Si. Recentemente, um estudo de apenas 13 sujeitos com DAC arteriograficamente documentada e 10 sujeitos de controle (3) encontrou uma diferença significativa em sua sensibilidade insulínica, consistente com a relatada aqui.
Fifth, a medida mínima do modelo de sensibilidade insulínica é tecnicamente difícil na prática clínica. Em busca de uma solução mais simples, substituímos o Si pela medição da sensibilidade insulínica que pode ser derivada do FSIGT (39). Em nenhum dos modelos, exceto no modelo mais simples 1a, o HOMA foi associado ao CAD. Embora mais fácil de obter que o Si, a estimativa HOMA da sensibilidade insulínica parece ser insuficientemente precisa para estudos de tamanho IRAS.
Finalmente, os níveis de Si e insulina apresentam variabilidade significativa, parcialmente relacionada à precisão das medidas e parcialmente devido a alterações agudas do dia-a-dia e diurnas (40). A correlação interclasse para o Si medido duas vezes em uma semana em 58 participantes do IRAS foi de 0,67 comparado com 0,76 para a insulina de jejum. Assim, é improvável que tenhamos medido Si com mais precisão do que os níveis de insulina em jejum e que isso possa explicar a associação mais forte da DAC com o Si do que com a insulina em jejum. Confirmamos que usando a média de duas medições de insulina em jejum (no dia do teste de tolerância à glicose oral e no dia do FSIGT) em vez de uma única medição nos modelos alternativos 1, 2 e 5. Embora alguns OR para insulina em jejum tenham aumentado ligeiramente, os OR para Si e os valores de P associados praticamente não se alteraram. Não estimamos a reprodutibilidade dos níveis de insulina 2-h no IRAS, mas eles podem variar >30% em indivíduos normais estudados com 48 h de intervalo (41), o que é comparável com a reprodutibilidade do Si e da insulina em jejum. Portanto, a precisão da medida diferencial dos níveis de Si e insulina é improvável que explique a aparente independência e maior força da associação entre Si e DAC em comparação com aquela entre os níveis de insulina e DAC.
Em mulheres e homens de meia idade representativos dos três principais grupos étnicos dos EUA e incluindo indivíduos com tolerância à glicose normal, prejudicados e diabéticos, descobrimos que a DAC estava associada de forma transversal à baixa sensibilidade insulínica. Esta associação era independente e mais forte do que aquela entre a DAC e os níveis de insulina em jejum ou pós-carga. Dislipidemia, hipertensão arterial, diabetes, obesidade e centralidade de gordura explicaram parte da associação entre baixa sensibilidade insulínica e DAC.