Hypertriacylglycerolemias
Lipoprotein Lipase (LPL) deficiency is inhererited as an autosomal recessive disorder. A hipercilomicronemia está presente desde o nascimento. Após a ingestão de gordura, os níveis de triacilglicerol podem aumentar para 5000-10.000 mg/dL. Os níveis de quilomicrons estão muito elevados, mas não os níveis de VLDL (hiperlipoproteinemia tipo I). A hiperlipoproteinemia tipo I também pode ser devida à deficiência de apo C-II, um cofactor essencial para a LPL, ou à presença de um inibidor da LPL no plasma. A hiperlipoproteinemia pode ser acompanhada por um aumento da VLDL (hiperlipoproteinemia do tipo V) na qual a LPL não está ausente, mas pode ser defeituosa. Ocasionalmente, esta desordem está ligada a baixos níveis de apo C-II.
A hipertriacerlemia grave dos tipos I e V pode resultar em “xantomas eruptivos”, pápulas elevadas na pele contendo células fagocitárias carregadas de lipídios. A fagocitose de lipoproteínas por macrófagos no fígado e baço pode produzir hepatoesplenomegalia, dor abdominal e, ocasionalmente, pancreatite aguda. Como a insulina pode ser necessária para a produção de LPL, a deficiência de LPL pode ser secundária à diabetes mellitus. Hiperquilomicronemia que ocorre com deficiência de LPL em geral não predispõe à aterosclerose. Entretanto, em alguns pacientes com hipercilomicronemia devido a mutações no gene LPL, a aterosclerose precoce ocorre. Na maioria dos pacientes, a morbidade e a mortalidade são causadas por pancreatite. A restrição dietética de gordura reduz a hipercilomicronemia e os pacientes levam vidas relativamente normais.
Aumento hepático reduzido da absorção de restos de quilomícron e redução na conversão de VLDL plasmático para LDL levam ao acúmulo de duas populações de partículas remanescentes no plasma, uma condição conhecida como disbetalipoproteinemia (hiperlipoproteinemia tipo III). Na eletroforese em papel, o VLDL anormal produz uma faixa na região pré-β (padrão “amplo β”). Em relação à sua concentração de apo B, ambas as populações de remanescentes estão esgotadas no apo C e enriquecidas no apo E mutante. Como a captação hepática das partículas remanescentes depende do apo E, o aumento da residência no plasma desses remanescentes sugere uma anormalidade estrutural no apo E. Os seis fenótipos compreendem três homozigotos (E-4:E-4, E-3:E-3, e E-2:E-2) e três formas heterozigotas (E-4:E-3, E-3:E-2, e E-4:E-2). As isoformas apo-E diferem por substituições de um único aminoácido em dois locais. Apo E-2 tem cisteína nos resíduos 112 e 158, apo E-3 tem cisteína no 112 e arginina no 158, e apo E-4 tem arginina no 112 e 158. Os pacientes com disbetalipoproteinemia apresentam o fenótipo E-2:E-2; o apo E-2, que é diferente do apo E-3 do tipo selvagem predominante, é conhecido como apo E-2 mutante. O apo E-2 tem uma afinidade muito menor (1%) para os receptores hepáticos em comparação com outros fenótipos. A hiperlipoproteinemia tipo III é uma doença multifactorial. A expressão do distúrbio não só envolve a herança de dois alelos para o apo E-2:apo E-2, mas também requer outros fatores genéticos, hormonais e ambientais. Por exemplo, diabetes mellitus e hipotiroidismo são frequentemente associados com hiperlipoproteinemia tipo III. Idade, sexo, estado nutricional e consumo de álcool são todos fatores que afetam esse distúrbio. Existem outras variantes raras do apo E (por exemplo, Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu) que podem dar origem à hiperlipoproteinemia tipo III, independentemente de outros fatores. A associação de apo E-4 e doença de Alzheimer foi confirmada em muitas populações, mas sua importância na patologia do distúrbio aguarda explicação (Capítulo 4).
Patientes com hiperlipoproteinemia tipo III exibem aumento do colesterol plasmático e do triacilglicerol e a presença de β- VLDL. As disbetalipoproteinemias são propensas a doença vascular prematura, xantomas eruptivos nos cotovelos e joelhos e xantomas planares nas pregas palmares e digitais. Estes pacientes respondem bem à terapia. A terapia dietética é preferível, mas a terapia medicamentosa (ver abaixo) também pode ser necessária.
Altura primária de VLDL, ou hiperprebetalipoproteinemia (hiperlipoproteinemia tipo IV), ocorre em hipertriactilglicerolemia familiar ou hiperlipidemia combinada familiar. A primeira é caracterizada pela superprodução de triacilgliceróis VLDL, mas síntese normal de apo B-100. Uma forma familiar é caracterizada pela superprodução de triacilgliceróis e apo B-100. Esses distúrbios diferem da hiperlipidemia combinada familiar por não apresentarem níveis aumentados de LDL. Uma terceira forma de hiperglicerolemia primária foi identificada na qual há diminuição do catabolismo do VLDL ao invés da superprodução. A hipercilomicronemia leve pode parecer complicar esses distúrbios com base no metabolismo defeituoso do VLDL; no entanto, geralmente é devida à obesidade ou à ingestão excessiva de gordura na dieta e não deve ser confundida com as hipercilomicronemias graves mencionadas anteriormente. Pacientes com hiperlipidemia combinada familiar ou hipertrigliceridemia familiar estão em risco de mortalidade por doença cardiovascular. A expressão do gene da apolipoproteína (APO) que está localizada proximalmente ao cluster de genes APOAI/CIII/ AIV, diminui os níveis de triacilglicerol plasmático. Polimorfismos de nucleotídeos únicos no locus do gene APOAV estão associados a altos níveis de triacilglicerol plasmático. Estudos prospectivos mostraram que níveis de triacilglicerol plasmático superiores a 150mg/dl são um fator de risco independente para doenças cardiovasculares e mortalidade.