Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia tipo 3)
Clinicamente, a DMJ tem semelhança significativa tanto com SCA1 quanto com SCA2. Tem uma idade de início semelhante na terceira e quarta décadas de vida e tem um curso semelhante. A análise de grande número de pacientes com DMJ sugere que, além da ataxia, o quadro clínico pode incluir características proeminentes de Parkinson em alguns pacientes, ou sinais significativos de neurônios motores superiores e sinais relacionados a lesões de células do chifre anterior e neurônios sensoriais. Sacadas lentas podem ocorrer, mas geralmente em estágios posteriores.
Estudos clássicos sobre tecido de necropsia da DMJ diagnosticada clinicamente, antes da delineação molecular, relataram um padrão de lesões do SNC um pouco diferente das de outras SCAs (Sequeiros e Coutinho, 1993). O tecido veio de famílias que mais tarde confirmaram ter a mutação da DMJ. Ao contrário de outras SCAs, os neurônios cerebelares de Purkinje estavam relativamente preservados (Fig. 5.9), assim como os neurônios olivares inferiores (Fig. 5.10). A depleção dos neurônios era visível nos núcleos cerebelares dentados, pálido, substantia nigra (Fig. 5.11), núcleos pontinos, núcleos vermelhos, vários núcleos do nervo craniano, como o oculomotor, trocolear, XII nervo e núcleos vestibulares (Fig. 5.12; Rüb et al, 2004), células do chifre anterior da medula espinhal e neurônios da coluna de Clarke (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). Os investigadores descreveram esferóides neuronais nos núcleos graciosos e cuneais. Muitos dos tratos de matéria branca relacionados, como os lemnisci mediais, tratos espinocerebelares e colunas dorsais, mostraram alterações degenerativas.
Fig. 5.9. Cerebelo, MJD (SCA3). Os neurônios Purkinje são espaçados uniformemente, separados por astrocitos Bergmann. A queda destes grandes neurônios é muito menos aparente do que no SCA1. H&E, baixa ampliação.
Fig. 5.10. Medulla, MJD (SCA3). Neurônios regularmente distribuídos são encontrados nas ondulações do núcleo olivariano inferior na medula ventral. LFB/PAS, baixa ampliação.
Fig. 5.11. Substanciala nigra, MJD (SCA3). Neurônios contendo neuromelanina espalhados são misturados com macrófagos preenchidos com pigmento. Numerosos buracos de vácuo e astrócitos proliferadores preenchem a porção inferior do campo. H&E, ampliação intermediária.
Fig. 5.12. Medula lateral, MJD (SCA3). Uma escassez de grandes neurônios é evidente na região do núcleo vestibular. A coloração LFB/Nissl, ampliação intermediária.
Rüb e colegas (2003, 2008) realizaram exploração detalhada e sistemática da lesão tecidual da DMJ usando seções não convencionais de 100-μm de espessura, o que permitiu melhor definição de alterações patológicas em áreas anatômicas definidas. Estes e outros estudos, tais como os relatados por trabalhadores portugueses, têm concordado amplamente nos achados observados.
A um nível macroscópico, o peso do cérebro é significativamente menor uma vez que a duração da doença tenha excedido 15 anos. Há uma atrofia consistente do cerebelo e do tronco encefálico. Os nervos cranianos III a XII são atróficos e a substantia nigra é despigmentada.
No cerebelo, células nucleares dentadas e fastigianas são eliminadas, mas a perda de células de Purkinje é apenas moderada a leve (Rüb et al., 2003), e outros descreveram até mesmo a preservação das células de Purkinje (Sequeiros e Coutinho, 1993; Durr et al., 1996). Os neurônios dentados sobreviventes podem apresentar degeneração grumosa, caracterizada como uma combinação de expansão dendrítica e proliferação de terminais sinápticos (Koeppen, 2002). A imunoreatividade das células de Purkinje para calbindina é preservada (Kumada et al., 2000). A camada celular granular pode apresentar astrogliose. Alegadamente, preparações coradas com TUNEL mostram resultados positivos, ou seja, evidência de apoptose, na camada celular granular de uma minoria de casos (Kumada et al., 2000). As vias aferentes e eferentes da matéria branca cerebelar, por exemplo, os pedúnculos cerebelar médio e superior, parecem degeneradas. O pedúnculo cerebelar inferior também é afetado, embora esta estrutura tenha sido poupada de acordo com alguns relatos (Durr et al., 1996).
Os núcleos pontinos que entram no cerebelo são perdidos a um grau significativo. Há envolvimento variável dos diferentes núcleos precerebelares: o núcleo vermelho, núcleo arqueado, núcleo reticular paramediano dorsal, núcleo reticular lateral e o núcleo de Roller. O núcleo olivariano inferior pode estar apenas ligeiramente envolvido, ou mesmo poupado. As populações neuronais de todos os núcleos do nervo oculomotor, assim como os núcleos pré-motores do sistema oculomotor, estão esgotadas. As estruturas danificadas incluem os núcleos nervosos III, IV e VI, o núcleo intersticial rostral do fasciculus longitudinal medial, o núcleo reticulotegmental das pons, os neurônios de ruptura excitatória para sacadas, o núcleo interposital do ráfio e o núcleo hipoglosso prepositoral. Várias anormalidades da função oculomotora de origem cerebelar e não cerebelar na DMJ podem estar relacionadas com as alterações patológicas aqui observadas. Os núcleos vestibulares são consistentemente afetados. A perda do reflexo vestibular-ocular pode ser um achado precoce em pacientes com DMJ. Todos os núcleos motores cranianos relacionados à ingestão são afetados, incluindo o núcleo motor V, facial, ambíguo, núcleo motor dorsal do X, núcleo solitário e núcleos associados da formação reticular. O sistema dopaminérgico cerebral médio (pars compacta de substantia nigra e núcleo tegmental ventral) pode ser dizimado; o quadro clínico da DMJ pode ser dominado por uma síndrome acinética-rígida parecida com parkinson em alguns pacientes. A perda de neurônios também é observada no locus ceruleus norepinefrinérgico. No sistema colinérgico, o pars compactta do núcleo pedunculopontino é afetado. Os núcleos subservindo o sistema auditivo são afetados, como demonstrado pela queda de neurônios nos colículos inferiores, núcleos lemniscais laterais, núcleos olivares superiores e núcleos cocleares (Rüb et al., 2008). Vários núcleos somatossensoriais no tronco cerebral são consistente e severamente afetados em todos os pacientes estudados: os núcleos trigeminais, os núcleos graciosos e cuneate e os núcleos cuneate externos. As vias de matéria branca no tronco encefálico mostrando lesão tecidual incluem o lemnisci medial e lateral, o fasciculus medial longitudinal e o corpo trapezoidal.
Neuron são reduzidas nos núcleos ventrolaterais talâmicos, que recebem a saída cerebelar. A perda celular nos núcleos somatossensoriais ventral posterior lateral e ventral posterior medial talâmico envolveu 80% e 40% dos casos estudados, respectivamente. Além disso, estruturas relacionadas à visão talâmica, como os núcleos lateral e inferior do pulvinar e o corpo geniculado lateral, são esvaziadas de células. Entretanto, a função visual aferente não é abertamente perturbada em pacientes com DMJ. Os núcleos reticulares talâmicos reticulares GABAergicos são afetados.
O laço motor basal dos gânglios no telencéfalo e no diencéfalo também apresenta patologia consistente. Os neurônios são perdidos no pálido, no núcleo subtalâmico e nos núcleos ventral anterior talâmico (Durr et al., 1996; Rüb et al., 2008). O globus pallidus medial pode ser mais severamente afetado que o lateral (Durr et al., 1996; Kumada et al., 2000).
Na medula espinhal, há perda consistente de células do corno anterior. As células da coluna de Clarke são perdidas com a perda associada do tracto espinocerebelar. O cuneate e o fasciculi gracioso revelam degeneração relacionada com a neuropatia sensorial e perda de células ganglionares dorsais encontradas frequentemente na DMJ. A perda de células na coluna intermediolateral tem sido descrita mesmo que os pacientes não tivessem disautonomia importante (Durr et al., 1996). Uma neuropatia periférica é freqüentemente vista na DMJ e biópsias de nervos têm mostrado perda de fibras mielinizadas e não mielinizadas por morfometria (Lin e Soong, 2002).
O neocórtex cerebral, estriato, sistema límbico, principais sistemas colinérgicos e serotoninérgicos, incluindo os sistemas colinérgicos basal forebrais/limbológicos, hipocampo, núcleos basais magnocelulares forebrais, hipotálamo, núcleos de raphe, núcleo habenular, neurônios do corno dorsal, e o córtex somatossensorial são todos poupados (Rüb et al, 2007).
Em resumo, existe uma ampla correlação entre a neuropatologia e os sinais clínicos da DMJ. A ataxia parece mais relacionada à degeneração dos sistemas cerebelar aferente e cerebelar eferente, por exemplo, nos núcleos pontine e nos neurônios dentados, do que à depleção celular de Purkinje. Também há um envolvimento significativo das vias somatossensoriais, o que pode contribuir para a ataxia clínica. Além disso, um conjunto significativo de déficits clínicos está relacionado a estruturas do tronco cerebral danificadas, tais como numerosos tipos de anormalidades oculomotoras, a ocorrência precoce de um déficit vestibular e sinais significativos de bulbar, por exemplo, tosse fraca e deglutição deficiente. Sinais de Parkinson e outros sinais de gânglios basais, como distonia, podem ser proeminentes na DMJ; isto se correlaciona com as lesões nigrais e estribais descritas anteriormente. Amiotrófia e fasciculações relacionam-se com a patologia das células do corno anterior. Os sinais de neuropatia periférica são secundários à perda de células ganglionares dorsais da raiz e subsequente perda de fibras nervosas aferentes nos nervos periféricos. É digno de nota que a patologia da DMJ tem sido previamente relatada como “atrofia da spinopontina” e como degeneração estriatonigral autossômica dominante.