Após graduar-se na Valley High School em Albuquerque, Novo México, Kelly retornou a Los Angeles. Durante uma sessão de testes para uma agência de modelos, ela foi abordada por uma ex Playboy Playmate que estava interessada em administrá-la, e que colocou Kelly como recepcionista no consultório de um cirurgião que forneceria a Kelly mamoplastia de aumento em troca de horas trabalhadas. Ela acabou decidindo contra o procedimento, o que a levou a ser demitida. Essa exposição à área médica levou-a a frequentar a escola durante um ano para se tornar assistente de cirurgiã; depois disso, ela trabalhou como técnica de esfoliação. Durante os quatro anos que passou nessa vocação, continuou a fazer audições para papéis de cinema e televisão.
Em 2003, Kelly fez sua estreia como figurante no curta The Turbo Charged Prelude for 2 Fast 2 Furious, uma introdução de seis minutos ao filme de ação 2 Fast 2 Furious. Seguiu-se uma participação especial no Cracking Up. Desde então, ela apareceu em vários programas de televisão como Entourage, Drake & Josh, e American Dreams. Em 2005, Kelly conseguiu um papel recorrente em três episódios da série de comédia The WB What I Like About You.
Em abril de 2006, Kelly foi elenco regular da série dramática da NBC Friday Night Lights. O programa, baseado no filme de futebol do liceu com o mesmo nome, segue uma equipa de futebol do liceu na pequena cidade fictícia de Dillon. Kelly interpretou o papel de Lyla Garrity, estudante do ensino médio e líder de torcida. Em preparação para seu papel de líder de torcida, ela treinou com a equipe de líderes de torcida do Pflugerville High School. A série estreou em 3 de outubro de 2006, com Kelly recebendo elogios por sua atuação no The New York Times chamando sua performance de “desolação”. No final da terceira temporada da série, Kelly deixou a série como sua personagem para a faculdade.
Em 2006, Kelly estrelou o filme de terror The Pumpkin Karver como Tammy Boyles, e teve um pequeno papel no State’s Evidence. Em 2007, ela se reuniu com o criador de Friday Night Lights, Peter Berg, no filme O Reino, em um papel de câmera como Ms. Ross ao lado de Jamie Foxx e Jennifer Garner. Em 2009, ela também apareceu na cena final do filme 500 Dias de Verão como um potencial novo interesse amoroso para a personagem de Joseph Gordon-Levitt.
Em agosto de 2008, Kelly foi elenco como protagonista da série piloto The CW Body Politic. Ela interpretou o papel de Francesca “Frankie” Foster, que se muda para Washington, D.C. para trabalhar para um senador e se torna amiga de um grupo de animadores ansiosos. Apesar da aclamação dos críticos que viram o piloto, o CW não pegou a série. Kelly também apareceu no piloto da curta série de comédia da CBS Mad Love interpretando o papel de Kate, uma garota do meio-oeste que se apaixona por Henry no topo do Empire State Building. Quando a série foi capturada, Kelly foi substituída por Sarah Chalke.
Em abril de 2010, Kelly apareceu na série dramática da NBC Parenthood. Ela desempenhou o papel de uma assistente comportamental para a personagem infantil Max, a quem é diagnosticada a síndrome de Asperger. Kelly apareceu em nove episódios da série antes de fazer sua aparição final no episódio “Taking the Leap” que foi ao ar em 29 de março de 2011. No mesmo ano, Kelly foi nomeada “Mulher Mais Sexy Viva” na reportagem anual da revista Esquire. Ela aceitou um papel na peça Off Broadway, Love, Loss, and What I Wore for an April 27-29, 2011, apresentada com Conchata Ferrell, AnnaLynne McCord, Anne Meara e B. Smith.
Em dezembro de 2010, a ABC anunciou que Kelly foi elenco na reinicialização planejada da série de drama criminal Charlie’s Angels. Ela interpretou o papel da corredora de rua Eve French. O piloto foi filmado em março de 2011 e a série foi retomada em 13 de maio de 2011. Charlie’s Angels estreou em 22 de setembro de 2011, para mais de 8,76 milhões de telespectadores. A série recebeu críticas negativas unânimes dos críticos. Apesar dos 13 episódios planeados, a ABC cancelou a série após a estreia do quarto episódio, devido à baixa audiência. A série terminou em 10 de novembro de 2011.
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Kelly estrelou no thriller de 2011 The Roommate as a college caloira cuja companheira de quarto, retratada por Leighton Meester, tem uma obsessão por ela que se torna violenta. Embora lançado para críticas geralmente negativas, o filme ganhou mais de $15,6 milhões no fim de semana de estreia e mais de $40 milhões no mundo inteiro.
Variedade anunciou que Kelly foi o protagonista do filme de comédia misteriosa Searching for Sonny. O filme segue dois amigos reunidos que são suspeitos de um mistério de assassinato que é semelhante a uma peça em que eles apareceram durante o ensino médio. A produção ocorreu em maio e junho de 2010 em Fort Worth, Texas. O filme ganhou o prêmio de “Melhor Longa Narrativa” no Festivus Film Festival.
Ela se juntou a uma turnê de oito dias, em dezembro de 2011, com o Presidente do Estado-Maior General Martin Dempsey, Robert Horry, Jordin Sparks, Thomas Miles e o Sargento-Mor Bryan Battaglia. Em fevereiro de 2012, ela foi uma das celebridades que modelou os vestidos vermelhos para o show The Heart Truth Red Dress Collection, parte da New York Fashion Week. Ela usava um vestido da Diane von Fürstenberg. Em junho de 2012, Kelly apareceu no vídeo musical de “One More Night”, de Maroon 5. Em 2013, Kelly apareceu no filme The Butler como Jacqueline Kennedy Onassis.
Em setembro de 2017, foi anunciado que Kelly tinha sido elenco da série Titans do Universo DC em um papel recorrente como Dawn Granger / Dove. A série estreou em 12 de outubro de 2018. Após a conclusão da primeira temporada, Kelly foi promovida a uma série regular para a segunda temporada em Setembro de 2019.
Em Maio de 2018, Kelly apareceu no videogame Detroit: Torne-se Humana como Norte, a mulher direita e potencial interesse amoroso do protagonista Markus.