Mioopatias relacionadas com o RYR-1

Este workshop foi possível com o generoso apoio de :

Organizadores

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Descrição do workshop:

O 217º workshop ENMC intitulado “RYR1-Related Myopathies” teve lugar de 29 a 31 de Janeiro de 2016 em Naarden, Holanda. Um grupo multidisciplinar de 20 indivíduos de 7 países (Reino Unido, EUA, Itália, Suíça, França, Holanda e Canadá) participou no workshop, incluindo 17 investigadores clínicos e de ciências básicas, um paciente RYR1, um pai de paciente e representantes da Fundação RYR1 (www.ryr1.org), o grupo de advocacia para pacientes afetados por condições relacionadas ao RYR1.

Citação do representante da paciente:

“Como pai de uma criança com uma condição neuromuscular congênita grave, devo transmitir minha sincera gratidão ao ENMC por organizar o workshop sobre miopatias relacionadas ao RYR1 em Naarden. Este fórum proporcionou a plataforma perfeita para os especialistas líderes mundiais apresentarem as suas últimas pesquisas, partilharem ideias e desenvolverem teorias de uma forma colaborativa. É verdadeiramente reconfortante ver em primeira mão como tantos indivíduos dedicados estão a trabalhar em conjunto com o objectivo final de encontrar tratamentos e curas eficazes para aqueles que são afectados por esta e outras condições semelhantes.”

Cenário:

Mioopatias RYR1 são devidas a uma mudança ou mutação no gene RYR1. Essa mutação no gene RYR1 é geralmente herdada de um ou ambos os pais, que podem ou não ser afetados pela doença. Existem dois tipos de padrões de herança para alterações neste gene: autossômico dominante e autossômico recessivo. “Recessivo” significa que ambas as “cópias” do gene devem ter mutações para que o paciente seja afetado; se apenas uma cópia for defeituosa, a pessoa (pai ou irmão não afetado) será portadora e não será afetada clinicamente (o que significa que não terá sinais ou sintomas). “Dominante” significa que mesmo que apenas uma cópia do gene seja defeituosa, o paciente e qualquer parente (pai ou irmão) portador da mesma cópia defeituosa será afetado pela doença.

O termo “miopatia congênita” refere-se a um grupo de condições musculares com fraqueza muscular a partir do nascimento ou no início da infância. Mutações ou alterações no gene RYR1 são a causa genética mais comum de miopatias congênitas. O gene RYR1 codifica para o receptor de ryanodina (RYR1), um canal nas células musculares que regula o fluxo de cálcio, um componente crítico da contração muscular. Um número reduzido e/ou canais RYR1 anormais levam à contração muscular disfuncional e fraqueza. Existe uma ampla gama de sintomas para a fraqueza muscular relacionada ao RYR1, mas estes são tipicamente não progressivos ou muito lentamente progressivos.

Os sintomas comuns incluem fraqueza dos músculos dos olhos (em particular nas formas recessivas) e fraqueza muscular generalizada, afetando tipicamente os músculos mais próximos do tronco do corpo. Alguns indivíduos sentem cãibras musculares e dor, dificuldades de exercício e intolerância ao calor. Normalmente não há problemas cardíacos e a inteligência não é afectada.

Neste momento, não existe cura para as miopatias relacionadas com o RYR1

Discussões e Realizações:

Peritos líderes fizeram múltiplas apresentações durante o curso deste fim-de-semana em miopatias relacionadas com o RYR1. Os principais temas de apresentação e pontos de discussão foram resumidos abaixo:

• Foram feitas apresentações sobre as correlações que existem entre as características das doenças musculares e as variantes da sequência RYR1. Ficou claro que uma melhor compreensão dessas correlações é essencial para que os clínicos possam fornecer às famílias e pacientes informações precisas sobre o diagnóstico, prognóstico e desenvolvimento de tratamentos eficazes para o futuro. Foram fornecidos vários exemplos para ilustrar as semelhanças e padrões da vida real:
  • Patientes que são afectados pela doença desde tenra idade (miopatia de início precoce)
  • Patientes que desenvolveram sintomas de doença muscular mais tarde na vida (miopatia de início adulto)
  • Patientes dentro da mesma família que têm uma miopatia RYR1 de gravidade variável
  • Patientes de certas origens étnicas
  • Análise da correlação da amostra de tecido muscular doente e da gravidade da doença implícita
  • Correlações entre a doença muscular RYR1 e a Hipertermia Maligna de Suscetibilidade (MHS), uma tendência herdada para desenvolver reacções graves e potencialmente fatais a certos anestésicos e relaxantes musculares.

• Um número de apresentações também foram dedicadas à ciência básica das miopatias RYR1. Especificamente, os avanços recentes na capacidade de modelar a estrutura cristalina do receptor de ryanodine em resoluções extremamente altas, permitiu aos pesquisadores observar o funcionamento do receptor com incrível clareza. Por sua vez, isto melhorou significativamente a nossa compreensão de como o receptor é realmente impactado pelas diferentes variantes do gene RYR1. Este nível de compreensão é essencial na busca de novos tratamentos eficazes, que podem melhorar a função do receptor de ryanodina e aliviar os sintomas da doença. O desenvolvimento de Rycals, compostos farmacológicos com potencial para modificar a função defeituosa do RYR1, foi discutido como um desses novos tratamentos que podem ajudar a regular adequadamente o fluxo de cálcio do receptor de ryanodina para o músculo. Este tratamento foi testado em ratos que têm uma miopatia RYR1 e demonstrou melhorar a função do receptor de ryanodina e aumentar a força muscular. Espera-se que os ensaios clínicos em humanos de Rycals comecem no próximo ano.
• Foram também fornecidas informações sobre medicamentos que estão em ensaios clínicos ou que já estão aprovados pela FDA, e que podem ser usados como tratamentos num futuro não muito distante para pacientes que sofrem de uma miopatia relacionada com o RYR1. Estes medicamentos incluem:

• • N-Acetlylcysteine (NAC)
    • Este medicamento demonstrou reduzir o stress oxidativo em peixes zebra que sofrem de uma miopatia RYR1. Foi demonstrado que este fármaco pode ajudar a aumentar a resistência, resistência e melhorar a função muscular no zebra afectado. Este fármaco tem sido usado para tratar diferentes condições em humanos durante muitos anos, parece ter relativamente poucos efeitos secundários e é barato. Um ensaio clínico de CNA em humanos com miopatias relacionadas com o RYR1 está actualmente em curso e os resultados preliminares parecem positivos. O ensaio clínico deve ser concluído em 2017 e os resultados oficiais serão publicados pouco depois.
  • AICAR
    • Foi sugerido que o AICAR pode ajudar a aumentar a liberação de energia celular e melhorar a função muscular naqueles afetados pela fraqueza muscular devido às mutações do RYR1. Entretanto, relativamente poucos estudos foram realizados que analisassem seus efeitos colaterais e o medicamento precisaria ser administrado em altas concentrações para ser eficaz, o que pode ter um custo proibitivo por ser caro.
  • Dantrolene
    • Foram fornecidas informações que mostraram que o Dantrolene é um tratamento eficaz para a Hipertermia Maligna (HM), mas também pode ser benéfico para pacientes que têm uma mutação relacionada à HM RYR1 com sintomas adicionais como rabdomiólise de esforço (i.e. ruptura muscular grave provocada por exercício).
  • CRISPR
    • CRISPR é uma ferramenta de terapia genética, que é reconhecida como tendo um enorme potencial. No entanto, reconhece-se que existem obstáculos significativos a ultrapassar antes que este tratamento esteja pronto para os ensaios clínicos em humanos. A eficiência dos mecanismos de edição de genes, a eliminação dos efeitos fora do alvo, a remoção do CAS9 após a edição e a redução do custo de criação de tratamentos personalizados são vistos como os principais desafios. Atualmente, esta ferramenta de edição de genes está sendo testada em ratos afetados pelo RYR1 e os resultados preliminares sobre se isso melhorou o fenótipo do rato devem estar disponíveis no final deste ano. Embora passem muitos anos até o CRISPR estar disponível como um tratamento que possa corrigir variantes genéticas em humanos, o seu enorme potencial é claro.

Passos seguintes/pré-produtos-chave

• Foi explicado que um desafio particular para os ensaios clínicos de doenças neuromusculares raras é a falta de uma base de dados central global ou de um registo que liste os doentes afectados e os seus sintomas. Isto torna difícil para as empresas farmacêuticas compreender a amplitude da doença e estabelecer contacto com os candidatos adequados aos ensaios clínicos. Como resultado, um resultado importante foi estabelecer um registo central dos doentes afectados por uma miopatia relacionada com a RYR1 e captar com precisão os seus sintomas.
• A necessidade de proporcionar aos doentes com RYR1 acesso a directrizes de cuidados consensuais e recursos de informação sobre a doença foi listada como um resultado importante.
• Os participantes discutiram o potencial para outras colaborações, em particular no que diz respeito à modelação das variantes de RYR1 para determinar os seus efeitos precisos na estrutura e função dos receptores de ryanodine. A captura sistemática dos sintomas das miopatias relacionadas com o RYR1 (por exemplo, aumento do sangramento, disfunção intestinal e da bexiga) que não estão estritamente relacionadas com a disfunção do músculo esquelético foi identificada como outra área onde é necessário mais trabalho colaborativo.

Participantes

Robert Dirksen (EUA), Susan Hamilton (EUA), Andrew Marks (EUA), Katy Meilleur (EUA), Sheila Riazi (Canadá), Francesco Zorzato (Itália), Susan Treves (Suíça), Heinz Jungbluth (Reino Unido), Carsten Bönnemann (EUA), James Dowling (Canadá), John-Paul Cutajar (Reino Unido), Julian Faure (França), Isabelle Marty (França), Caroline Sewry (Reino Unido), Phil Hopkins (Reino Unido), Ana Ferreiro (França), Francesco Muntoni (Reino Unido), Mike Goldberg (EUA), Nicol Voermans (Holanda), Jennifer Ryan (EUA).

Um relatório completo é publicado em Neuromuscular Disorders (pdf)